Nuevos inhibidores de sEH y su uso.
Un compuesto según la Fórmula I:
en la que:
A es fenilo,
tiofenilo o piridilo;
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, OCF3, CF3, O-alquilo C1-C6, morfolino,CO2H o N(CH3)2;
n es 1, 2 o 3;
R2 es H;
m es 1 o 2;
Z es O;
B es ciclohexilo;
R4 es H;
Y es alquilo C1-C3, fenilo, tiofenilo o piridilo; en los que el fenilo, tiofenilo o piridilo puede estar sustituido con -CO2H, SO2Me, CF3, halo o CN;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/079517.
Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA 200 NORTH 16TH STREET PHILADELPHIA, PA 19102 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: DING,YUN, THALJI,REEMA K, MARINO,JOSEPH PAUL JR.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/66 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › 1,3,5-Triazinas no hidrogenadas y no sustituidas en los átomos de nitrógeno del ciclo.
- A61K31/53 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
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Fragmento de la descripción:
Nuevos inhibidores de sEH y su uso Campo de la invención La invención está dirigida a nuevos inhibidores de sEH y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima sEH.
Antecedentes de la invención Pueden encontrarse grupos epóxido funcionales en fármacos, materiales xenobióticos y biomoléculas endógenas. Las epóxido hidrolasas, encontradas tanto en plantas como en animales, son enzimas que convierten epóxidos en dioles por hidrólisis. En mamíferos, la epóxido hidrolasa soluble ("sEH") es principalmente responsable del metabolismo de derivados del ácido araquidónico conocidos como ácidos epoxieicosatrienoicos ("EET") . La sEH convierte los EET en ácidos dihidroxieicosatrienoicos ("DHET") . Varias publicaciones han descrito los efectos beneficiosos vasodilatadores, antiinflamatorios y antitrombóticos de los EET. Véase, por ejemplo, Spector y col., Prog. Lipid Res., 43, 55-90, 2004; Imig, Cardiovasc. Drug Rev., 24, 169-188, 2006. Los DHET generalmente son inactivos y, por lo tanto, no presentan los efectos beneficiosos de los EET.
Por el contrario, la epóxido hidrolasa microsomal ("mEH") cataliza la hidrólisis de una amplia serie de sustratos de epóxido incluyendo hidrocarburos aromáticos policíclicos carcinogénicos y epóxidos reactivos, por lo que proporciona una ruta de destoxificación importante. Los polimorfismos en mEH pueden ocasionar diferencias en la bioactivación de pro-carcinógenos y varios estudios epidemiológicos humanos sugieren que el genotipo de mEH está asociado con un riesgo de cáncer alterado. Fretland & Omiecinski, Chemico-Biol. Int., 129, 41-59, 2000.
Estudios farmacológicos de fenotipos de ratones inactivados y de polimorfismos genéticos sugieren que los niveles elevados de EET son protectores en numerosos trastornos cardiovasculares que incluyen hipertensión [Sinal y col.,
J. Biol. Chem., 275, 40504–40510, 2000; Imig y col., Hypertension, 39, 690-694, 2002; Jung y col., Hypertension, 45, 759-765, 2005; Loch y col., Cell Biochem Biophys., 47, 87-98, 2007], insuficiencia cardiaca [Xu y col., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 103, 18733-18738, 2006], disfunción renal/lesiones en órganos diana [Zhao y col., J. Am. Soc. Nephrol., 15; 1244-1253, 2004; Imig y col., Hypertension, 46; 975-981, 2005], ictus [Dorrance y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., 46; 842-848, 2005; Fornage y col., Hum. Mol. Genet., 14; 2829-2837, 2005; Koerner y col., J. Neurosci., 27; 4642-4649, 2007], aterosclerosis y trombosis [Sato y col., J. Hum. Genet., 49; 29-34, 2004; Lee y col., Hum Mol Genet., 15; 1640-1649, 2006; Wei y col., Atherosclerosis, 190; 26-34, 2007; Krotz y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24; 595-600, 2004] e inflamación [Inceoglu y col., Life Sci., 79; 2311-2319, 2006].
Un enfoque para el tratamiento de estas afecciones diseñado para aprovechar el efecto beneficioso de EET ha sido inhibir la acción de sEH impidiendo de esta manera la degradación de EET. A la luz del papel que desempeña sEH en la degradación de EET, es deseable preparar compuestos que inhiban su actividad. Por lo tanto, existe la necesidad de identificar compuestos que inhiban la sEH, que puedan usarse en el tratamiento de una diversidad de afecciones mediadas por la enzima sEH.
Sumario de la invención La invención está dirigida a nuevos inhibidores de sEH y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima sEH. Específicamente, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I:
Y Fórmula I en la que R1, R2, R4, R5, R6, A, B, Y, n y m se definen a continuación, y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención son inhibidores de sEH y pueden usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima sEH, tales como hipertensión. Por consiguiente, la invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención. La invención también se refiere 2
adicionalmente a procedimientos para inhibir sEH y al tratamiento de afecciones asociadas con la misma, usando un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención Al describir la invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los elementos. Las abreviaturas y los símbolos usados en el presente documento están de acuerdo con el uso común de dichas abreviaturas y símbolos por parte de los expertos en las técnicas químicas y biológicas. Por ejemplo, en el presente documento se usan las siguientes abreviaturas:
"ac." es una abreviatura para acuoso "BOP" es una abreviatura para hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio "ºC" es una abreviatura para grados Centígrados "DIEA" es una abreviatura para di-isopropiletilamina "DMAP" es una abreviatura para dimetilaminopiridina "DMF" es una abreviatura para dimetilformamida "DMSO" es una abreviatura para dimetilsulfóxido "EDCI" es una abreviatura para hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida "equiv." es una abreviatura para equivalente "HPLC" es una abreviatura para cromatografía líquida a alta presión "g" es una abreviatura para gramo o gramos "L" es una abreviatura para litro o litros "CL-EM" es una abreviatura para cromatografía líquida-espectrometría de masas "ml" es una abreviatura para mililitro o mililitros "min" es una abreviatura para minuto o minutos "mmol" es una abreviatura para milimoles o milimolar "N" es una abreviatura para Normal y se refiere al número de equivalentes de reactivo por litro de solución "Ph" es una abreviatura para fenilo "sat." es una abreviatura para saturado "TFA" es una abreviatura para ácido trifluoroacético "THF" es una abreviatura para tetrahidrofurano Términos y definiciones "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, monovalente, que tiene el número especificado de átomos miembros. Por ejemplo, alquilo C1-C8 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos miembros. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tal como se definen en el presente documento. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo) , butilo (n-butilo, isobutilo y t-butilo) , pentilo (n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y hexilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado, monovalente, que tiene el número especificado de átomos miembros. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos miembros. Los grupos cicloalquilo insaturados tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro del anillo. Los grupos cicloalquilo no son aromáticos. Los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos miembros o menos son sistemas de anillos monocíclicos. Los grupos cicloalquilo que tienen al menos 7 átomos miembros pueden ser sistemas de anillos monocíclicos, puenteados o bicíclicos condensados. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tal como se definen en el presente documento. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo y cicloheptenilo.
"Enriquecido enantioméricamente" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor que cero. Por ejemplo, enriquecido enantioméricamente se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico (abreviado ee) es mayor que 50 %, mayor que 75 % y mayor que 90 %.
"Exceso enantiomérico" o "ee" es el exceso de un enantiómero sobre el otro, expresado como porcentaje. De acuerdo con esto, puesto que los dos enantiómeros están presentes en cantidades iguales en una mezcla racémica, el exceso enantiomérico es cero (ee 0 %) . Sin embargo, si se ha enriquecido un enantiómero de manera que constituye el 95 % del producto, el exceso enantiomérico sería 90 % (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95 %, menos la cantidad del otro enantiómero, 5 %) .
"Enantioméricamente puro" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es 99 % o superior.
"Semivida" se refiere al tiempo que se requiere para que la mitad de la cantidad de una sustancia se convierta in vitro o in vivo en otra especie químicamente distinta.
"Halo" se refiere al radical de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más sustituyentes halo. Haloalquilo incluye trifluorometilo.
"heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monovalente que contiene de 1 a 4 heteroátomos... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto según la Fórmula I:
R4
R2R2 Z
N
N N mN H
N
N
Y
Fórmula I
en la que: A es fenilo, tiofenilo o piridilo; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, OCF3, CF3, O-alquilo C1-C6, morfolino,
CO2H o N (CH3) 2; n es 1, 2 o 3;
R2 es H; m es 1 o 2; Z es O; B es ciclohexilo; R4 es H;
Y es alquilo C1-C3, fenilo, tiofenilo o piridilo; en los que el fenilo, tiofenilo o piridilo puede estar sustituido con -CO2H, SO2Me, CF3, halo o CN; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 en el que: A es fenilo; R1 es CF3, halo, OCF3, CN, O-alquilo C1-C6 o morfolino; n es 1 o 2; Y es metilo;
R5 es hidrógeno; y R6 es metilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre: cis-4-{[4- (metilamino) -6- (3-piridinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; cis-4-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida;
cis-4-{[4- (metilamino) -6- (3-tienil) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; cis-4-{[4- (2-fluorofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexano carboxamida;
cis-4-{[4- (4-cianofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexano carboxamida; cis-4- ({4- (metilamino) -6-[4- (metilsulfonil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}amino) -N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) ciclohexanocarboxamida;
cis-4-{[4- (metilamino) -6- (3-piridinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil)
ciclohexanocarboxamida; cis-4- ({4- (metilamino) -6-[4- (trifluorometil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}amino) -N- ({2[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) ciclohexanocarboxamida;
ácido 3-{4- (metilamino) -6-[ (cis-4-{[ ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) amino]carbonil}ciclohexil) amino]-1, 3, 5-triazin-2
il}benzoico; ácido 3-[4- (metilamino) -6- ({cis-4-[ ({[4- (metiloxi) -2- (trifluorometil) fenil]metil}amino) carbonil]ciclohexil}amino) -1, 3, 5triazin-2-il]benzoico;
cis-4- ({4- (metilamino) -6-[4- (trifluorometil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}amino) -N-{[4- (metiloxi) -2- (trifluorometil) fenil]metil}
ciclohexanocarboxamida; cis-4-{[4- (metilamino) -6- (3-piridinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[4- (metiloxi) -2 (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida;
cis-4- ({4- (metilamino) -6-[4- (metilsulfonil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}amino) -N-{[4- (metiloxi) -2- (trifluorometil) fenil]metil}
ciclohexanocarboxamida; ácido 3-[4- (metilamino) -6- ({cis-4-[ ({[4- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}amino) carbonil]ciclohexil}amino) -1, 3, 5-triazin-2il]benzoico;
cis-4- ({4- (metilamino) -6-[4- (trifluorometil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}amino) -N-{[4- (trifluorometil) -3
piridinil]metil}ciclohexanocarboxamida; cis-4-{[4- (metilamino) -6- (3-piridinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[4- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}ciclohexano carboxamida;
cis-4- ({4- (metilamino) -6-[4- (metilsulfonil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}amino) -N-{[4- (trifluorometil) -3-piridinil]metil}
ciclohexanocarboxamida; ácido 3-[4-{[cis-4- ({[ (2-cloro-4-cianofenil) metil]amino}carbonil) ciclohexil]amino}-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2il]benzoico;
cis-N-[ (2-cloro-4-cianofenil) metil]-4-{[4- (metilamino) -6- (3-piridinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida; cis-4-{[4- (dimetilamino) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; cis-4-[ (4-amino-6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il) amino]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; N-[ (2, 4-diclorofenil) metil]-3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida; cis-3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; cis-3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) ciclohexanocarboxamida; cis-N-{[4-cloro-2- (trifluorometil) fenil]metil}-3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2
il]amino}ciclohexanocarboxamida;
(cis) -N-{[2-cloro-4- (dimetilamino) fenil]metil}-3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexano carboxamida; (cis) -N-[ (2-cloro-4-cianofenil) metil]-3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida; (cis) -3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[3- (trifluorometil) -4
piridinil]metil}ciclohexanocarboxamida;
(cis) -3-{[4- (2-fluorofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexano carboxamida; (cis) -3-{[4- (4-fluorofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexano
carboxamida;
(cis) -3-{[4- (4-cianofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexano carboxamida; (cis) -4-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; cis-4-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) ciclohexanocarboxamida; cis-N-[ (2, 4-diclorofenil) metil]-4-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida cis-N-{[4-cloro-2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexano carboxamida; trans-4-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; trans-4-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) ciclohexano carboxamida; trans-N-[ (2, 4-diclorofenil) metil]-4-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida; trans-N-{[4-cloro-2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2
il]amino}ciclohexanocarboxamida trans-4-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; trans-4-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) ciclohexanocarboxamida trans-N-[ (2, 4-diclorofenil) metil]-4-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida; trans-N-{[4-cloro-2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexano carboxamida; 3-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}ciclohexanocarboxamida; 3-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) ciclohexanocarboxamida; N-[ (2, 4-diclorofenil) metil]-3-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida; N-{[4-cloro-2- (trifluorometil) fenil]metil}-3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida; cis-N-[ (2, 4-diclorofenil) metil]-4-{[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexanocarboxamida; cis-N- ({4-bromo-2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) -3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}ciclohexano carboxamida;
cis-3-{[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]amino}-N- ({4- (4-morfolinil) -2
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