Nuevos derivados (heterociclo-tetrahidro-piridin)-(piperazinil)-1-alcanona y (heterociclo-dihidro-pirrolidin)-(piperazinil)-1-alcanona, y su utilización como inhibidores de p75.

Compuesto que responde a la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

- n representa 1 o 2;

- m representa 0 o 1;

- A representa un grupo heterocíclico condensado de la fórmula

(Y)**Fórmula**

y B representa un átomo de hidrógeno;

o

A representa un átomo de hidrógeno;

y B representa un grupo heterocíclico condensado de la fórmula (Y)**Fórmula**

pudiendo el heterociclo condensado de la fórmula Y estar unido al resto de la molécula mediante cualquiera de los átomos de carbono disponibles y en el que:

U completa:

- o bien un núcleo de 6 átomos, aromático o saturado, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, pudiendo el núcleo estar sustituido con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), uno o dos radicales perfluoroalquilo;

- o bien un núcleo de 5 átomos, aromático o saturado, que contiene un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, pudiendo el núcleo estar sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C4);

- X y X1 representan CH o N;

- R y R1 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR3R4 o NHCOR3;

- -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre:**Fórmula**

- 1-2 representa 1 o 2;

- 1-3 representa 1, 2 o 3;

- R2 representa un grupo de la fórmula:**Fórmula**

en la que R5 y R6, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, SOalquilo, SO2alquilo, CONR3R4, NR3R4 o NHCOR3;

o uno de R5 y R6 puede también representar un heterociclo seleccionado entre:**Fórmula**

- Z representa un átomo de oxígeno o de azufre;

- R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6).

en estado de base o de sal de adición a un ácido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2010/052686.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE DE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: BONO, FRANCOISE, BARONI, MARCO, DELBARY-GOSSART,Sandrine, VERCESI,VALENTINA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D407/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/496 (Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/551 (teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4995 (Pirazinas o piperazinas que forman parte de un sistema cíclico puenteado)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D407/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados (heteroc¡clo-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n)piperaz¡n¡l)-1-alcanona y (heterociclo-dihidro-pirrolidin)-(piperazinil)- 1-alcanona, y su utilización como inhibidores de p75

La presente invención tiene por objeto unos derivados (heterociclo-tetrahidro-piridin)-(piperazinil)-1 -alcanona y (heterociclo-dihidro-pirrolidin)-(piperazinil)-1 -alcanona, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad para el receptor p75NTR de las neurotrofinas.

Las neurotrofinas pertenecen a una familia de proteínas que tiene en particular por efecto biológico la supervivencia y la diferenciación celular.

El receptor p75NTR, receptor de todas las neurotrofinas, es una glicoproteína transmembranaria de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman y L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999,253, 131-142). El receptor p75NTR está expresado en varios tipos celulares, y le son atribuidas varias funciones biológicas: por un lado, la modulación de la afinidad de las neurotrofinas para los receptores tirosina quinasa (trk); por otro lado, en ausencia de trk, una inducción de una señal de muerte celular por apoptosis. Por otra parte, los precursores de las neurotrofinas, las proneurotrofinas son capaces de fijarse sobre p75NTR con una alta afinidad, y son considerados como potentes inductores de la apoptosis dependiente de p75NTR en las neuronas y algunas líneas celulares.

A nivel del sistema nervioso central, numerosos trabajos muestran que la apoptosis interviene en varias patologías como la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington y las enfermedades por prlones. El P75NTR es Igualmente conocido por estar sobreexpresado en diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007; 4:503-506; Lowry K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34).

Los resultados sugieren que el p75NTR puede desempeñar un papel preponderante en los mecanismos que conducen a la muerte neuronal por apoptosis post-isquemia (P. P. Roux etal., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896).

Los resultados (V. Della-Blanca et al., J. Biol. Chem., 2001,276: 38929-33) (S. Rabizadeh et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994,91, 10703-10706) apoyan la hipótesis según la cual el p75NtR desempeñaría un papel importante en la muerte neuronal inducida por la proteína prión infecciosa (encefalopatía espongiforme transmisible) o por la proteína beta amllolde (enfermedad de Alzheimer).

El receptor p75NTR está Igualmente asociado al receptor Nogo y está implicado en la señalización de los efectos inhibidores de estas proteínas de la mielina frente al crecimiento axonal. De este modo, el receptor p75NTR desempeña un papel importante en la regulación de la plasticidad neuronal y en las interacciones neuronas-glía y representa así un objetivo terapéutico Interesante para promover la regeneración nerviosa.

Más allá del sistema nervioso y de las enfermedades neurodegenerativas, se ha sugerido que el p75NTR podría desempeñar un papel en las enfermedades cardiovasculares, tales como la ateroesclerosis y la isquemia de miocardio (M. L. Bochaton-Plalat et al., Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997,95, 981-987). Trabajos recientes muestran un aumento de la expresión del p75NTR y de las neurotrofinas, y una apoptosis masiva en lesiones de ateroesclerosis.

Varios estudios sugieren también que el p75NTR es un mediador de la Inflamación (Rlhl M. ef al., Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(11): 1542-9; Raychaudhurl S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7, Tokuoka S. et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586).

El p75NTR es también descrito por desempeñar un papel importante en el dolor Inflamatorio. En efecto, la lesión del nervio aumentaría de manera selectiva la expresión y el transporte axonal de p75NTR, implicado en la inducción del dolor neuropático. Además, la utilización de anticuerpos específicos de p75NTR o de un oligodeoxinucleótido antlsentldo capaz de bloquear la actividad del receptor in vivo sería capaz de Invertir el dolor neuropático (hiperalgesia mediante calor y frío y alodinia mecánica) inducido en la rata después de la lesión del nervio espinal L5 (Obata K. et al., J. Neurosci. 2006; 26: 11974-11986). Un anticuerpo neutralizante antl-p75NTR reduce de manera considerable el dolor Inflamatorio inducido por la inyección de adyuvante en la bóveda plantar en el ratón, así como en un modelo de compresión del nervio ciático en el ratón (Watanabe T. et al., J. Neurosci. Res. 2008; 86: 3566-357; Fukui Y. etal.. J Orthop Res. 2010; 28(3): 279-83).

La expresión de p75NTR está también descrita en la pancreatitis crónica, con una Implicación en el proceso apoptótico del páncreas exocrlno y endocrino. (Zhu Z. et al., Dig. Dis. Sel. 2003; 48 (4): 717-25).

Otros documentos han descrito también la importancia de p75NTR en el desarrollo de la fibrosis hepática (Kendall T. J. etai, Hepatology. 2009; 49 (3): 901-10).

El p75NTR desempeña también un papel critico en la biología tumoral.

Se conocen numerosos compuestos por ¡nteractuar con el sistema trkA/NGF/p75MTR o por poseer una actividad de tipo NGF (factor de crecimiento neuronal, del inglés nerve growth factor). Así, la solicitud de patente WO 00/59893 describe unos derivados de pirimidinas sustituidas que presentan una actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF sobre las células PC12. Por la solicitud de patente W003/104226 se conocen unos derivados de piperazinilacilpiperidina que presentan una afinidad para el receptor p75 de las neurotrofinas. Saragovi H.U et al. (Exp. Opin. on Ther. patents (1999) 9(6):737-751) describe por otro lado diferentes agentes que tienen una actividad neurotrófica.

La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I):

B

A

) o

(CH2)n-W-R2

(D

en la que:

- n representa 1 o 2;

- m representa 0 o 1;

- A representa un grupo heterocíclico condensado de fórmula (Y)

**(Ver fórmula)**

y B representa un átomo de hidrógeno; o

A representa un átomo de hidrógeno;

y B representa un grupo heterocíclico condensado de fórmula (Y)

x/xv^R1

R

(Y)

Pudiendo el heterociclo condensado de fórmula Y estar unido al resto de la molécula mediante cualquiera de los átomos de carbono disponibles y en el que:

- U completa:

- o bien un núcleo de 6 átomos, aromático o saturado, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, pudiendo el núcleo estar sustituido con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), uno o dos radicales perfluoroalquilo;

- o bien un núcleo de 5 átomos, aromático o saturado, que contiene un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, pudiendo el núcleo estar sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C4);

- X y X1 representan CH o N;

- R y R1 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR3R4 o NHCOR3;

- -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre:

1-2 , 1-2 1-2. ,1-2

J^krz &7\ /vH rl\

_w-= -nn| /N- -n^n- -n

R4

-1-2 representa 1 o 2;

-1-3 representa 1, 2 o 3;

- R2 representa un grupo de fórmula:

**(Ver fórmula)**... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto que responde a la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

(CH2)n-W-R2

en la que:

- n representa 1 o 2;

- m representa 0 o 1;

- A representa un grupo heterocíclico condensado de la fórmula (Y)

**(Ver fórmula)**

y B representa un átomo de hidrógeno;

o

A representa un átomo de hidrógeno;

y B representa un grupo heterocíclico condensado de la fórmula (Y)

**(Ver fórmula)**

pudiendo el heterociclo condensado de la fórmula Y estar unido al resto de la molécula mediante cualquiera de los átomos de carbono disponibles y en el que:

U completa:

- o bien un núcleo de 6 átomos, aromático o saturado, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, pudiendo el núcleo estar sustituido con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), uno o dos radicales perfluoroalquilo;

- o bien un núcleo de 5 átomos, aromático o saturado, que contiene un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, pudiendo el núcleo estar sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C4);

- X y X1 representan CH o N;

- R y R1 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalqullo, trifluorometoxl, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR3R4 o NHCOR3;

- -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre:

1-2

-W-

R3

-N

N-

vu

R4

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

1-2

N

N-

O

-1-2 representa 1 o 2;

-1-3 representa 1, 2 o 3;

- R2 representa un grupo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

¡-R5

R6

en la que R5 y R6, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, trifluorometoxl, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, SOalquilo, S02alquilo, CONR3R4, NR3R4 o NHCOR3;

o uno de R5 y R6 puede también representar un heterociclo seleccionado entre:

R6

N-An

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N

R6 NI¡i

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Z

R6

R6

N/-N

- Z representa un átomo de oxígeno o de azufre;

- R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6). en estado de base o de sal de adición a un ácido.

2. Compuesto según la reivindicación 1 tal que

- A representa un grupo heterocíclico condensado de la fórmula (Y)

**(Ver fórmula)**

y B representa un átomo de hidrógeno;

o

A representa un átomo de hidrógeno;

y B representa un grupo heterocíclico condensado de la fórmula (Y)

**(Ver fórmula)**

R

(Y)

pudiendo el heterociclo condensado de la fórmula Y estar unido al resto de la molécula por uno cualquiera de los átomos de carbono disponibles del núcleo bencénico;

en estado de base o de sal de adición a un ácido.

3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 2 tal que R y R1, situados en una cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Cr C4), COOalquIlo; en estado de base o de sal de adición a un ácido.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 tal que:

- -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre:

-W- =

1-2

A ijh~

R4

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.1-2

P~\

ilAN- N"

o

- R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo metilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido. 5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 tal que:

- R2 representa un grupo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

- R5 y R6 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de halógeno, un radical trifluorometilo, un grupo COOH, COOalquIlo o COOcicloalquilo; o

uno de R5 y R6 puede también representar un heterociclo seleccionado de entre:

**(Ver fórmula)**

- Z representa un átomo de oxigeno o de azufre;

- R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo metilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 seleccionado entre:

- Compuesto n° 1: 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(3,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil- 4-il)-etanona;

- Compuesto n° 2: 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(8-pirimidin-2-il-3,8-diaza-bicido[3.2.1]oct-3- il)-etanona;

- Compuesto n° 3: 1-(4-Benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(8-pirimidin-2-il-3,8-diaza-bicido[3.2.1]oct-3- il)-etanona;

- Compuesto n° 4: 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin- 2-il)-piperazin-1 -il]-etanona;

- Compuesto n° 5: 1-(4-Benzo[b]tiofen-5-N-3,6-dihidro-2H-pindin-1-N)-2-((2S,5R)-2,5-dimetN-2,3,5,6-tetrahidro-

[1,2']bipirazinil-4-il)-etanona;

- Compuesto n° 6: 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-N-3,6-dihidro-2H-pindin-1-N)-2-((2S,5R)-2,5-dimetN-2,3,5,6-tetrahidro-

[1,2']bipirazinil-4-il)-etanona;

- Compuesto n° 7: 1-(4-Benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin- 2-il)-piperazin-1 -il]-etanona;

- Compuesto n° 8: 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza- bicido[3.2.1]oct-3-il]-etanona;

- Compuesto n° 9: 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin- 2-il)-piperazin-1 -il]-etanona;

- Compuesto n° 10: 2-[(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-7- il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona;

- Compuesto n° 11: 2-[(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(2-propil-benzo[b]tiofen-7- il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona;

- Compuesto n° 12: 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza- bicido[2.2.1]hept-2-il]-etanona;

- Compuesto n° 13: 1-(4-Benzo[b]tiofen-6-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin- 2-il)-piperazin-1 -il]-etanona;

- Compuesto n° 14: 1-(4-Benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-1-il]-etanona;

- Compuesto n° 15: 1-[4-(2-MetN-benzo[b]tiofen-5-N)-3,6-dihidro-2H-pindin-1-il]-2-(8-pinmidin-2-N-3,8-diaza-

bicido[3.2.1]oct-3-il)-etanona;

- Compuesto n° 16: 1-[4-(2-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-

piperazin-1 -il]-etanona;

- Compuesto n° 17: 4-{2-[4-(2-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin- 2-il)-piperazin-2-ona;

- Compuesto n° 18: 2-[(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin -1-il]-1-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5- il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona;

- Compuesto n° 19: 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,6R) -2,6-dimetil-4-quinolein-2-il-

piperazin-1-il)-etanona;

- Compuesto n° 20: 1-(4-Quinolin-8-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-

etanona;

- Compuesto n° 21: 1-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -il]-etanona;

- Compuesto n° 22: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-bicido[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona;

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- Compuesto n° 67: Metiléster del ácido 5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(5-tnfluorometil-pindin-2-il)-piperazin-1-il]- acetil}-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;

- Compuesto n° 68: 2-[(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin -1-il]-1-[4-(2-propil-benzo[b]tiofen- 5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-éhanone;

- Compuesto n° 69: Metiléster del ácido 6-{3-[2-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 70: Metiléster del ácido 6-{3-[2-(4-Benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 71: Ácido 6-{3-[2-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 72: 2-[(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(7-fluoro-benzofuran-5-il)- 3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona;

- Compuesto n° 73: 1-[4-(2,3-Dimetil-benzofuran-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[(2S,6R) -2,6-dimetil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona;

- Compuesto n° 74: 2-[(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(4-quinolein-2-il-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-etanona;

- Compuesto n° 75: 1-(4-Benzofuran-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-etanona;

- Compuesto n° 76: Metiléster del ácido 6-{3-[2-Oxo-2-(4-tiéno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-3,8- diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 77: Metiléster del ácido 6-(3-{2-[4-(2-Metil-benzo[b]tiofen-5-il) -3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}- 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico;

- Compuesto n° 78: 1-(4-Benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(4-piridin-3-il-[1,4]diazepan-1-il)-etanona;

- Compuesto n° 79: Ácido 6-{3-[2-Oxo-2-(4-tiéno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 80: Ácido 6-(3-{2-[4-(2-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico;

- Compuesto n° 81: Metiléster del ácido 6-{3-[2-(3-Benzofuran-7-il-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 82: Metiléster del ácido 6-{3-[2-(3-Benzo[b]tiofen-7-il-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 83: 4-[2-(3-Benzofuran-7-il-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2- ona;

- Compuesto n° 84: ácido 6-{3-[2-(4-Benzofuran-7-il-2,3-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}- nicotínico;

- Compuesto n° 85: ácido 6-{3-[2-(5-Benzo[b]tiofen-7-il-3,4-dihidro-2H-piridin-1-il) -2-oxo-etil]-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 86: ácido 6-{3-[2-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-2,3-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8- il}-nicotínico;

- Compuesto n° 87: metiléster del ácido 6-(3-{2-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo- etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico;

- Compuesto n° 88: ácido 2-{(3S,5R)-4-[2-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil- piperazin-1-il}-pirimidina-5-carboxílico;

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- Compuesto n° 111: 1 -(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(4-piridin-3-il-[1,4]diazepan-1 -il)-etanona;

- Compuesto n° 113: 1 -(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1 -il)-2-[4-(6-bromo-piridin-2-il)-p¡perazin-1 -il]-

etanona;

- Compuesto n° 114: 1 -[4-(2-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-d¡h¡dro-2H-pir¡din-1 -il]-2-(4-quinolin-2-¡l-p¡perazin-1 -il)-

etanona;

- Compuesto n° 115: 1 -(4-Benzo[b]tiofen-7-il-3,6-d¡hidro-2H-pirid¡n-1-¡l)-2-[5-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-etanona;

- Compuesto n° 116: 1 -[4-(2-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1 -il]-2-[4-(6-trifluoromet¡l-pir¡din-2-il)-

piperazin-1 -il]-etanona;

- Compuesto n° 117: 2-[4-(7-Cloro-qu¡nolin-4-il)-p¡perazin-1 -il]-1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-p¡rid¡n- 1-¡l]-etanona;

- Compuesto n° 118: 4-[2-Oxo-2-(4-t¡eno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-2-ona;

- Compuesto n° 119: 1 -(4-Benzofuran-7-il-3,6-d¡h¡dro-2H-piridin-1 -il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-pirid¡n-2-¡l)- piperazin-1 -il]-etanona;

- Compuesto n° 120: 1-(4-Benzofuran-7-¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-¡l)-2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-M}-etanona;

- Compuesto n° 121: 2-[(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(4-quinolin-2-il-3,6-dih¡dro- 2H-piridin-1-il)-etanona;

Compuesto n° 122: 4-[2-Oxo-2-(4-qu¡nolin-2-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-

piperazin-2-ona;

Compuesto n° 123: 1 -(4-Quinolin-2-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1-¡l)-2-[8-(5-trifluorometil-pir¡d¡n-2-¡l)-3,8-diaza-

biciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l]-etanona;

- Compuesto n° 124: 1 -(4-Benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1 -il)-2-{8-[5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-p¡rid¡n-2-¡l]-3,8- diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-etanona;

- Compuesto n° 125: 1 -(4-Benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[(2S,6R)-4-(5-metanesulfonil-piridin-2-¡l)-2,6- dimet¡l-p¡perazin-1-¡l]-etanona;

en estado de base o de sal de adición a un ácido.

7. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

B

**(Ver fórmula)**

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(ii)

en la que A, B, m y n se definen según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y Hal representa un átomo de halógeno,

y un compuesto de la fórmula general (III):

H-W-R2 (III)

en la que W y R2 se definen según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.

9. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como medicamento.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas, la demencia senil, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, el síndrome de Down, las enfermedades de priones, la amnesia, la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple las afecciones cardiovasculares, los daños cardiacos post-isquémicos, las cardiomiopatias, el infarto del miocardio, la insuficiencia cardiaca, la isquemia cardiaca, el infarto cerebral; las neuropatías periféricas; los daños del nervio óptico y de la retina, la degeneración del pigmento retiniano, el glaucoma, la isquemia de la retina, la degeneración macular, los traumatismos de la médula espinal, los traumatismos craneales, la ateroesclerosis, la estenosis, los trastornos de la cicatrización, la alopecia, la pancreatitis, la fibrosis hepática, los cánceres, los tumores, las metástasis, las leucemias, los trastornos respiratorios, la inflamación pulmonar, la alergia, el asma, la bronconeumopatía crónica obstructiva, el dolor cutáneo, somático, visceral, y neurológico, los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios, las enfermedades autoinmunes, la poliartritis reumatoide, la espondilartritis anquilosante, el reumatismo psoriásico, la psoriasis en placas, las fracturas óseas, las enfermedades óseas, la osteoporosis.

12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 como inhibidor de la dimerización del receptor p/S^

13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento y en la prevención de enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas, la demencia senil, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, el síndrome de Down, las enfermedades de priones, la amnesia, la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, las afecciones cardiovasculares, los daños cardiacos post-isquémicos, las cardiomiopatias, el infarto del miocardio, la insuficiencia cardiaca, la isquemia cardiaca, el infarto cerebral; las neuropatías periféricas; los daños del nervio óptico y de la retina, la degeneración del pigmento retiniano, el glaucoma, la isquemia de la retina, la degeneración macular, los traumatismos de la médula espinal, los traumatismos craneales, la ateroesclerosis, la estenosis, los trastornos de la cicatrización, la alopecia, la pancreatitis, la fibrosis hepática, los cánceres, los tumores, las metástasis, las leucemias, los trastornos respiratorios, la inflamación pulmonar, la alergia, el asma, la bronconeumopatía crónica obstructiva, el dolor cutáneo, somático, visceral, y neurológico, los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios, las enfermedades autoinmunes, la poliartritis reumatoide, la espondilartritis anquilosante, el reumatismo psoriásico, la psoriasis en placas, las fracturas óseas, las enfermedades óseas, la osteoporosis.