Nuevos derivados de imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-b]piridazina.

Un compuesto de la fórmula X

**(Ver fórmula)**

en la que Z es carbono o nitrógeno,

R* es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3;

en los que:

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o halo-alquilo C1-6,

R2 es –C

(≥O), –C (≥O) O, –C (≥O) NH, –S (≥O) 2; O, NR3 o alquilo C1-6,

R3 es H o R4;

R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo C1-6-sulfonilo, heterocicloalquilo o halo-alquilo C1-6;

R** es un grupo de la fórmula I* o II*

X

Y (I*) X

Y (II*)

Q es pirrolilo, cicloalquilo o cicloalquenilo;

X es o-hidroximetilo;

Y es H, –R5–R6, –R6 o –R5–R6–R7;

R5 es –NHC (≥O), –NHC (≥O) NR5’ , – (CH2) nC (≥O) NR5’ , –NH o - (CH2) nC (≥O); en el que n es el número 0, 1 ó 2; y R5’ es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6;

R6 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, amido, amido-alquilo C1-6, ciano y trialquilsilanilo; y

R7 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo, o está opcionalmente conectado a un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, de modo que los dos anillos formen un sistema de anillos fusionados bicíclico espirocíclico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/066758.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: DEWDNEY,NOLAN,JAMES, SOTH,MICHAEL, LOU,Yan.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5025 (condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/02 (para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis)

PDF original: ES-2462642_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de imidazo[1, 2-a]piridina e imidazo[1, 2-b]piridazina La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de imidazo[1, 2-a]piridina e imidazo[1, 2-b]piridazina, que inhiben la Btk y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias provocadas por una activación aberrante de las células B. Los nuevos derivados de imidazo[1, 2-a]piridina e imidazo[1, 2-b]piridazina aquí descritos son útiles para el tratamiento de la artritis.

Las proteína-quinasas constituyen uno de los grupos más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización distintos mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (Hunter, Cell 50, 823-829, 1987) . De modo específico, las tirosina-quinasas fosforilan proteínas del resto fenólico de los restos tirosina de las proteínas. El grupo de las tirosina-quinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, la migración y diferenciación de las células. Una actividad anormal de las quinasas puede intervenir en un gran número de enfermedades humanas, incluidos los cánceres y las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Debido a que las proteína-quinasas se hallan entre los reguladores clave de la señalización celular, constituyen una diana cuando se pretende modular la función celular con inhibidores de quinasas de moléculas pequeñas y, de este modo, constituyen también una diana para el diseño de buenos fármacos. Además del tratamiento de procesos patológicos mediados por las quinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las quinasas son también útiles para la investigación de procesos de señalización celular y para la identificación de otras dianas de interés terapéutico.

Existen indicios suficientes de que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Las terapias basadas en proteínas que reducen los niveles de células B, por ejemplo el Rituxan, son eficaces contra las enfermedades autoinflamatorias originadas por autoanticuerpos, por ejemplo la artritis reumatoide [Rastetter y col., Annu. Rev. Med. 55, 477, 2004) . Por consiguiente, los inhibidores de las proteína-quinasas que tienen un papel en la activación de las células B podrían ser una terapia útil para las patologías mediadas por las células B, por ejemplo la producción de autoanticuerpos.

La señalización con el receptor de células B (BCR) controla un abanico de respuestas de las células B, incluidas la proliferación y diferenciación de las células maduras que producen anticuerpos. El BCR es un punto regulador clave para la actividad de las células B y una señalización aberrante puede provocar la desregulación de la proliferación de células B y la formación de autoanticuerpos patógenos, que conducen a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La tirosina-quinasa de Bruton (Btk) es una quinasa no asociada a BCR, que se halla próxima a membranas y situada inmediatamente después del BCR. Se ha constatado que la falta de Btk bloquea la señalización del BCR y, por ello, la inhibición de la Btk podría ser una estrategia terapéutica útil para bloquear los procesos patológicos mediados por las células B.

La Btk forma parte del grupo Tec de las tirosina-quinasas y se ha demostrado que es un regulador crítico del desarrollo temprano de las células B y de la activación y supervivencias de las células B maduras (Khan y col., Immunity 3, 283, 1995) ; Ellmeier y col., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000) . La mutación de la Btk en seres humanos conduce al estado patológico de la agammaglobulinemia unida a X (XLA) (revisada por Rosen y col., New Eng. J. Med. 333, 431, 1995; y Lindvall y col., Immunol. Rev. 203, 200, 2005) . Estos pacientes tienen el sistema inmunológico comprometido y presentan un desequilibrio en la maduración de las células B, niveles menores de inmunoglobulina y de células B periféricas, disminución de las respuestas inmunes independientes de las células T, así como una movilización atenuada del calcio después de una estimulación del BCR.

Se han obtenido también indicios del rol de la Btk en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias en modelos de ratones deficientes en Btk. En los modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE) , los ratones deficitarios de Btk presentan una mejora marcada en progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficitarios de Btk son resistentes a la artritis inducida con colágeno (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993) . Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de la Btk presenta una eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis en ratones (Pan y col., Chem. Med. Chem. 2, 58-61, 2007) .

La Btk se expresa también en células distintas de las células B que pueden intervenir en procesos patológicos. Por ejemplo, la Btk se expresa en mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk ponen de manifiesto el desequilibrio de la desgranulación inducida por antígeno (Iwaki y col., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005) . Esto demuestra que la Btk podría ser útil para tratar respuestas patológicas a mastocitos, por ejemplo la alergia y el asma. También los monocitos de pacientes XLA, en los que está ausente la actividad de la Btk, presentan una menor producción de TNF-alfa después de la estimulación (Horwood y col., J. Exp. Med. 197, 1603, 2003) . Por consiguiente, la inflamación mediada por el TNF-alfa podría modularse con inhibidores de la Btk de molécula pequeña. Se ha publicado además que la Btk desempeña un papel en la apóptosis (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000) y según esto los inhibidores de la Btk podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas de células B y leucemias (Feldhahn y col., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005) .

La US 2007/083044 A1 proporciona una nueva clase de compuestos de pirazolo[1, 5-a]pirimidina amino-sustituidos como inhibidores de proteina-kinasas y/o punto de control, métodos para la preparaciónde estos compuestos,

composiciones farmacéuticas que incluyen uno o mas de estos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que incluyen uno o mas de estos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o mas enfermedades asociadas con las proteina-quinasas o punto de control utilizando estos compuestos o composiciones farmacéuticas.

En un primer aspecto la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula X

N

H

N R*

N

Z

R** (X)

en la que:

Z es carbono o nitrógeno,

R* es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3;

en los que:

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o halo-alquilo C1-6;

R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) NH, –S (=O) 2; O, NR3 o alquilo C1-6;

R3 es H o R4;

R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo C1-6-sulfonilo, heterocicloalquilo o halo-alquilo C1-6;

R** es un grupo de la fórmula I* o II*

X

Y (I*) X

Y (II*)

Q es pirrolilo, cicloalquilo o cicloalquenilo;

X es O-hidroximetilo;

Y es H, –R5–R6, –R6 o –R5–R6–R7;

R5 es –NHC (=O) , –NHC (=O) NR5’ ,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula X

N

H

N R*

N

Z

R** (X)

en la que Z es carbono o nitrógeno,

R* es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3;

en los que:

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o halo-alquilo C1-6,

R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) NH, –S (=O) 2; O, NR3 o alquilo C1-6,

R3 es H o R4;

R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo C1-6-sulfonilo, heterocicloalquilo o halo-alquilo C1-6;

R** es un grupo de la fórmula I* o II*

X

Y (I*) X

Y (II*)

Q es pirrolilo, cicloalquilo o cicloalquenilo;

X es o-hidroximetilo;

Y es H, –R5–R6, –R6 o –R5–R6–R7;

R5 es –NHC (=O) , –NHC (=O) NR5’ , – (CH2) nC (=O) NR5’ , –NH o - (CH2) nC (=O) ; en el que n es el número 0, 1 ó 2; y R5’ es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6;

R6 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, amido, amido-alquilo C1-6, ciano y trialquilsilanilo; y

R7 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo, o está opcionalmente conectado a un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, de modo que los dos anillos formen un sistema de anillos fusionados bicíclico espirocíclico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula I o de la fórmula II

N

H

N

N HR N

N

R

N N

N X

Y (I) X

Y (II)

en las que:

R es H, –R1, –R1–R2–R3 o –R2–R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o halo-alquilo C1-6;

R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) NH, o –S (=O) 2;

R3 es H o R4;

R4 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o halo-alquilo C1-6;

X es o-hidroximetilo;

Y esH, –R5–R6, –R6 o –R5–R6–R7; R5 es –NHC (=O) o – (CH2) nC (=O) ; n es el número 0, 1 ó 2; R6 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil

cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo y está

opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o trialquilsilanilo; y R7 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano o trialquilsilanilo, o está opcionalmente conectado a un anillo arilo,

heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, de modo que los dos anillos forman un sistema bicíclico fusionado o espirocíclico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20

3. El compuesto de la reivindicación 1, que es de la fórmula III:

en la que: R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o halo-alquilo C1-6; R2 es –C (=O) o –C (=O) NH; R3 es H o R4; R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo,

cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo C1-6-sulfonilo, heterocicloalquilo o halo-alquilo C1-6; X es o-hidroximetilo; Y es H, –R5–R6, –R6 o –R5–R6–R7;

R5 es –NHC (=O) , –NHC (=O) NR5’ , – (CH2) nC (=O) NR5’ , –NH o - (CH2) nC (=O) ; n es el número 0, 1 ó 2; y

R5’

es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6;

R6 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo, o heterocicloalquil-alquilo y está 40 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi,

halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o trialquilsilanilo; y

R7 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo, o está opcionalmente conectado a un anillo arilo,

heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, de modo que los dos anillos forman un sistema bicíclico fusionado o espirocíclico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 50

4. El compuesto de la reivindicación 1, que es de la fórmula IV

N

H

N

N

N

R'

X

Y (IV)

en la que:

R’ es –R2–R3 o –R3;

R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) NH, –S (=O) 2, O, NR3 o alquilo C1-6;

R3 es H o R4;

R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo C1-6-sulfonilo, heterocicloalquilo o halo-alquilo C1-6;

X es o-hidroximetilo;

Y es H, –R5–R6, –R6 o –R5–R6–R7;

R5 es –NHC (=O) , –NHC (=O) NR5’ , – (CH2) nC (=O) NR5’ , –NH o – (CH2) nC (=O) ;

n es el número 0, 1 ó 2;

R5’

es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6;

R6 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, amido, amido alquilo C1-6, ciano, alquilo C1-6-sulfonilo y trialquilsilanilo; y

R7 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo, o está opcionalmente conectado a un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, de modo que los dos anillos forman un sistema bicíclico fusionado o espirocíclico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que es de la fórmula V N

H

H

N

N N

R'' O

X

Y (V)

en la que:

R’’ es H o R4;

R4 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, alquilo C1-6-sulfonilo, ciano, heterocicloalquilo o halo-alquilo C1-6;

X es o-hidroximetilo;

Y es H, –R5–R6, –R6 o –R5–R6–R7;

R5 es –NHC (=O) , –NHC (=O) NH, – (CH2) nC (=O) NH o – (CH2) nC (=O) ;

n es el número 0, 1 ó 2; y

R6 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo, o heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano y trialquilsilanilo; y

R7 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo, o está opcionalmente conectado a un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, de modo que los dos anillos forman un sistema bicíclico fusionado o espirocíclico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, que es de la fórmula VI: N H

N R N

X

Y (VI)

en la que:

R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano o halo-alquilo C1-6;

R2 es –C (=O) o –C (=O) NH;

R3 es H o R4;

R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo C1-6-sulfonilo, heterocicloalquilo o halo-alquilo C1-6;

X es o-hidroximetilo;

Y es H, –R5–R6, –R6 o –R5–R6–R7;

R5 es –NHC (=O) , –NHC (=O) NR5’ , – (CH2) nC (=O) NR5’ , –NH o - (CH2) nC (=O) ;

n es el número 0, 1 ó 2; y

R5’

es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6;

R6 es alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo, o heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano y trialquilsilanilo; y

R7 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo, o está opcionalmente conectado a un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, de modo que los dos anillos forman un sistema bicíclico fusionado o espirocíclico, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, oxo, ciano y trialquilsilanilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El uso de un compuesto de la fórmula X según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.

8. El uso según la reivindicación 7, en donde el estado es artritis reumatoide.

9. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según la reivindicación 1 mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.