Nuevos derivados de fenilimidazol como inhibidores de la enzima PDE10A.

El compuesto 5,8-dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,

2,4]triazolo[1,5-a]pirazina**Fórmula**

y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Nuevos derivados de fenilimidazol como inhibidores de la enzima PDE1A Campo de la invención

La invención proporciona un compuesto que es un inhibidor de la enzima PDE1A, y como tal es útil para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención y el compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de trastornos.

Antecedentes de la invención

Los nucleótidos cíclicos monofosfato de adenosina cíclico (cAMP por sus siglas en inglés) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP por sus siglas en inglés) funcionan como mensajeros secundarios ¡ntracelulares que regulan un amplio conjunto de procesos en las neuronas. Los cAMP y cGMP ¡ntracelulares están generados por adenil- y guanil-ciclasas, y son degradados por las fosfodiesteresas de los nucleótidos cíclicos (PDEs por sus siglas en inglés). Los niveles ¡ntracelulares de cAMP y cGMP están controlados por señalización ¡ntracelular, y la estimulación/represión de las adenil- y guanil-ciclasas en respuesta a la activación de los GPCR (receptores acoplados a proteínas G) es un modo bien caracterizado de controlar las concentraciones de nucleótidos cíclicos (Antoni, F.A., Front Neuroendocrínol. 2, 21, 13-132). Los niveles de cAMP y cGMP controlan a su vez la actividad de las cinasas dependientes de cAMP y cGMP al igual que otras proteínas con elementos de respuesta a los nucleótidos cíclicos, que a través de una posterior forforilación de proteínas y otros procesos regulan las funciones neuronales claves como la transmisión sinóptica, diferenciación y supervivencia neuronal.

Hay 21 genes de fosfodiesterasas que pueden dividirse en 11 familias de genes. Las PDEs son una clase de enzimas ¡ntracelulares que regulan los niveles de cAMP y cGMP vía hidrólisis de los nucleótidos cíclicos en sus respectivos monofosfatos de nucleótidos. Algunas PDEs degradan el cAMP, algunas el cGMP y algunas ambos. La mayoría de las PDEs tiene una expresión generalizada y tienen funciones en muchos tejidos, mientras algunas son más específicas de un tejido.

La fosfodiesteresa 1A (PDE1A) es una fosfodiesteresa de especificidad dual que puede convertir ambos cAMP en AMP y cGMP en GMP (Loughney, K. et al, Gene 1999, 234, 19-117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 y Soderling, S. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. 1999, 96, 771-776). La PDE1A se expresa principalmente en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Seeger, T.F. et al. Brain Research, 23, 985, 113-126).

La PDE1A de ratón es el primer miembro identificado de la familia de PDE1A de las fosfodiesteresas (Fujishige, K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445 y Loughney, K. et al, Gene 1999, 234, 19-117) y se han identificado las variantes de corte y empalme en N-terminal de ambos genes de rata y ser humano (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127). Existe un alto grado de homología entre las especies. La PDE1A se localiza únicamente en mamíferos respecto a otras familias de PDE. El mARN para PDE1A está altamente expresado en los testículos y en el cerebro (Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. 1999, 96, 771-776 y Loughney, K. et al, Gene 1999, 234, 19-117). Estos estudios indican que dentro del cerebro, la más alta expresión de PDE1A está en el cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen), núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio. Más recientemente, se ha realizado un análisis del modelo de expresión en el cerebro de roedores del mARN de PDE1A (Seeger, T.F. et al. Abst. Soc. Neurosci. 2, 26, 345.1) y proteínas de PDE1A (Mennitis, F.S. et al. William Harvey Research Conference "Phosphodiesterase in Health and Disease", Oporto, Portugal, Dic. 5-7, 21).

La PDEIOAse expresa en niveles altos mediante las neuronas espinosas mediales (MSN) del núcleo caudado, del núcleo accumbens y las neuronas correspondientes del tubérculo olfatorio. Estos constituyen el núcleo del sistema de ganglios básales. Las MSN tienen un papel clave en el bucle talamocortical de ganglios córtico-basales, que integra el aporte convergente cortical/talámico, y que envía esta información integrada de vuelta a la corteza. Las MSN expresan dos clases funcionales de neuronas: la clase Di que expresa receptores de dopamina Di y la clase D2 que expresa receptores de dopamina D2. La clase Di de neuronas es parte de la ruta "directa" de salida estriatal, que funciona en líneas generales para facilitar las respuestas de comportamiento. La clase D2 de neuronas es parte de la ruta "indirecta" de salida estriatal, que funciona para suprimir las respuestas de comportamiento que compiten con las que son facilitadas por la ruta "directa". Estas rutas competitivas actúan como el freno y el acelerador de un coche. A simple vista, la limitación del movimiento en la enfermedad de Parkinson resulta de una sobreactividad de la ruta "indirecta", mientras que el exceso de movimiento en trastornos como la enfermedad de Huntington representa una sobreactividad de la ruta directa. La regulación por la PDE1A de la señalización de cAMP y/o cGMP en el compartimiento dendrítico de estas neuronas puede estar implicada en el filtrado del aporte cortico/talámico en las MSN. Además, la PDE1A puede estar implicada en la regulación de la liberación de GABA en la sustancia negra y globo pálido (Seeger, T.F. et al. Brain Research, 23, 985, 113-126).

El antagonismo del receptor de dopamina D2 está bien establecido en el tratamiento de la esquizofrenia. Desde la dácda de 195, el antagonismo del receptor de dopamina D2 ha sido el principal pilar en el tratamiento de la psicosis y todos los fármacos antipsicóticos eficaces son antagonistas los receptores D2. Los efectos de D2 probablemente están mediados principalmente por las neuronas en el cuerpo estriado, núcleo accumbems y el tubérculo olfatorio, puesto que estas áreas reciben las proyecciones dopaminérgicas más densas y tienen la expresión más fuerte de los receptores D2 (Konradi, C, y Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 21, 5, 729-742). El agonismo del receptor de dopamina D2 conduce a la disminución de los niveles de cAMP en las células en las se expresa a través de la inhibición de la adenilato-ciclasa, y esto es un componente de la señalización de D2 (Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368 y Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signáis Transduction 24, 24, 165- 25). A la inversa, el antagonismo del receptor D2 aumenta eficazmente los niveles de cAMP, y este efecto puede ser imitado por la inhibición de las fosfodlesterasas que degradan el cAMP.

Muchos de los 21 genes de fosfodlesterasas están ampliamente expresados; por lo tanto es probable que la inhibición tenga efectos secundarios. Debido a que la PDE1A, en este contexto, tiene el perfil de expresión deseado con una expresión alta y relativamente específica en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio, la inhibición de PDE1A es probable que tenga efectos similares al antagonismo del receptor D2 y por lo tanto tenga efectos antipsicóticos.

Aunque se espera que la inhibición de PDE1A imite en parte el antagonismo del receptor D2, se puede esperar que tenga un perfil diferente. El receptor D2 tiene componentes de señalización además del cAMP (Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 24, 24, 165-25), por cuya razón la interferencia con cAMP a través de la inhibición de PDE1A puede modular negativamente en lugar de antagonizar directamente la señalización de dopamina a través de los receptores D2. Esto puede reducir el riesgo de los efectos secundarios extrapiramidales que se observan con el fuerte antagonismo de D2. A la inversa, la inhibición de PDE1A puede tener algunos efectos no vistos con el antagonismo del receptor D2. La PDE1A se expresa también en los receptores Di que se expresan en las neuronas del cuerpo estriado (Seeger, T. F. et al. Brain Reseaarch, 23, 985, 113-126). Puesto que el agonismo del receptor Di conduce a la estimulación de la adenilato-ciclasa y resulta en el aumento de los niveles de cAMP, la inhibición de PDE1A es probable que tenga también efectos que imiten el agonismo del receptor Di. Finalmente, la inhibición de PDE1A no solamente aumentará el cAMP en las células, sino que se puede esperar también que aumente los niveles de cGMP, puesto que la PDE1A es una fosfodiesterasa de especificidad dual. El cGMP activa una serie de proteínas diana en las células como el cAMP y también interactúa con las... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 5,8-dimetil-2-[2-(1-met¡l-4-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, para uso como un medicamento.

3. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, solo o en combinación con uno o más agentes neurolépticos seleccionados entre el grupo que consiste en sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant, donde el trastorno neurodegenerativo se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia por multi-infartos, demencia por alcohol u otras demencias relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno por estrés posttraumático; retraso mental; un trastorno de aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno para las matemáticas, o un trastorno de expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; y un deterioro cognitivo relacionado con la edad, y el trastorno psiquiátrico se selecciona entre el grupo que consiste en esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada, o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por el alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, o fenciclidina; trastorno de personalidad del tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide.

4. Uso del compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, donde el trastorno neurodegenerativo se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia por multi-infartos, demencia por alcohol u otras demencias relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno por estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno de aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno para las matemáticas, o un trastorno de expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; y un deterioro cognitivo relacionado con la edad, y el trastorno psiquiátrico se selecciona entre el grupo que consiste en esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada, o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por el alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, o fenciclidina; trastorno de personalidad del tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes y excipientes.

6. Uso del compuesto de la reivindicación 1, y otro compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, donde el trastorno neurodegenerativo se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia por multi-infartos, demencia por alcohol u otras demencias relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno por estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno de aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno para las matemáticas, o un trastorno de expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; y un deterioro cognitivo relacionado con la edad, y el trastorno psiquiátrico se

selecciona entre el grupo que consiste en esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada, o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por el alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, o fenciclidina; trastorno de personalidad del tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide.

7. El compuesto de la reivindicación 1, y otro compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, donde el trastorno neurodegenerativo se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia por multi-infartos, demencia por alcohol u otras demencias relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno por estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno de aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno para las matemáticas, o un trastorno de expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; y un deterioro cognitivo relacionado con la edad, y el trastorno psiquiátrico se selecciona entre el grupo que consiste en esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada, o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por el alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, o fenciclidina; trastorno de personalidad del tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide.

8. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, donde el trastorno neurodegenerativo se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia por multi-infartos, demencia por alcohol u otras demencias relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno por estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno de aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno para las matemáticas, o un trastorno de expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; y un deterioro cognitivo relacionado con la edad, y el trastorno psiquiátrico se selecciona entre el grupo que consiste en esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada, o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por el alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, o fenciclidina; trastorno de personalidad del tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide.