NUEVOS DERIVADOS DE DIHIDROPSEUDOERITROMICINA.

La presente invención se refiere a un derivado de dihidropseudoeritromicina. Particularmente, la presente invención se refiere a un nuevo derivado de dihidropseudoeritromicina que es superior en la acción antiinflamatoria y estable. Técnica anterior La eritromicina (macrólido anular de 14 miembros) es difícil de utilizar como agente antiinflamatorio porque presenta simultáneamente una función antiinflamatoria y una función antibacteriana. Para resolver este problema, se ha informado acerca de un derivado de pseudoeritromicina (anillo de 12 miembros, véase THE KITASATO INSTITUTE, serie EM700, WO2002/14338 y WO2004/39823) que presenta una acción antiinflamatoria pero no presenta acción antibacteriana. Un compuesto representativo es el EM703 que se muestra en la siguiente fórmula: El derivado de pseudoeritromicina mencionado anteriormente presenta el problema de que su acción farmacológica no se percibe de forma suficiente mediante la administración oral, ya que el derivado se descompone en parte por la acción de un ácido y se vuelve comparativamente inestable. Una forma dihidro obtenida mediante reducción para resolver el problema es estable para el ácido y muestra una buena acción farmacológica mediante administración oral. Aunque la preparación de Faghih R, Nellans HN, Lartey PA, Petersen A, Marsh K, Bennani YL, Plattner JJ. de 9-deoxo-4"-deoxy-6,9-epoxyerythromycin lactams "motilactides": potent and orally active prokinetic agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8(7): 805-10 describe derivados de dihidropseudoeritromicina, todos ellos son formas 4"-deshidroxi de cladinosa (azúcar en la posición 3). El documento describe que los derivados de dihidropseudoeritromicina muestran una baja actividad de promoción de la motilidad gastrointestinal, pero no describe una acción antiinflamatoria. La patente europea EP-A-1 256 587 divulga derivados de pseudoeritromicina que presentan 8-9 enlaces dobles de carbono en el anillo de macrólido como compuestos antiinflamatorios. Descripción de la invención La presente invención apunta a evitar la acción antibacteriana de la eritromicina y a desarrollar un compuesto que tiene solamente una función antiinflamatoria, particularmente, para desarrollar un derivado de pseudoeritromicina estable. Los presentes inventores llevaron a cabo estudios intensivos en un intento por resolver el problema mencionado anteriormente y lograron evitar la acción antibacteriana mediante el uso de un anillo de 12 miembros y la reducción adicional del compuesto para proporcionar una forma dihidro, por lo cual se mejora la estabilidad para proporcionar un ácido, lo que resulta en la conclusión de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención proporciona lo que se describe a continuación. [1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] 2   donde Me es un grupo metilo, R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo alquilo sustituido por arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, o R1 y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido no sustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo sustituido o no sustituido o un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo, A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo o un grupo representado por la siguiente fórmula [II] donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o A y B en combinación muestran =O, R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III] donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, un sustituyente representado por la siguiente fórmula [IV] que figura a continuación donde Me es un grupo metilo, D es O o N-OH, o D es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo (-H, -OH), o un sustituyente representado por la siguiente fórmula [V] donde Me es un grupo metilo, o su sal farmacológicamente aceptable. [2] El compuesto de [1] mencionado anteriormente, donde R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III] 3   donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, o su sal farmacológicamente aceptable. [3] El compuesto de [1] o [2] mencionado anteriormente, donde A y B en combinación muestran =O o su sal farmacológicamente aceptable. [4] El compuesto de [1] o [2] mencionado anteriormente, donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo hidroxilo o su sal farmacológicamente aceptable. [5] El compuesto de [1] o [2] mencionado anteriormente, donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo representado por la siguiente fórmula [II] donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo o su sal farmacológicamente aceptable. [6] El compuesto de [5] mencionado anteriormente, donde R4 es un átomo de hidrógeno o su sal farmacológicamente aceptable. [7] El compuesto de cualquiera de [1] a [6] mencionados anteriormente, donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo sustituido o no sustituido o un grupo a benciloxicarbonilo o R1 y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable. [8] El compuesto de [7] mencionado anteriormente, donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido por halógeno o su sal farmacológicamente aceptable. [9] El compuesto de [7] mencionado anteriormente, donde el grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido formado por R1 y R2 en combinación con el átomo de nitrógeno adyacente es un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina o un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable. [10] El compuesto de cualquiera de [1] a [9] mencionados anteriormente, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo o su sal farmacológicamente aceptable. [11] El compuesto de [10] mencionado anteriormente, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o grupo benzoílo sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable. [12] El compuesto que se describe a continuación (1) 9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (2) de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (3) de(3'-N-metil)-3'-N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (4) bis-de (3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (5) bis-de (3'-N-metil)-bis-(3'-N-bencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (6) de(3'-N-metil)- 3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 4   (7) de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (8) de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (9) de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (10) 12,13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (11) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (12) 4",13-O-diacetilo-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (13) 2'-O-acetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (14) de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (15) 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (16) de (3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (17) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (18) 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (19) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato (20) de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (21) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato (22) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (23) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13isopropilideno acetal o (24) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina... 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1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] donde Me es un grupo metilo, R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo alquilo sustituido por arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, o R1 y R2 que en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo sustituido o no sustituido o un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo, A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo o un grupo representado por la fórmula [II] que se muestra a continuación donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o A y B en combinación muestran =O, R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III] donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, un sustituyente representado por la siguiente fórmula [IV] donde Me es un grupo metilo, D es O o N-OH, o D es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo (-H, -OH), o un sustituyente representado por la siguiente fórmula [V] donde Me es un grupo metilo,   o su sal farmacológicamente aceptable. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III] donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, o su sal farmacológicamente aceptable. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, donde A y B en combinación muestran =O o su sal farmacológicamente aceptable. 4. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo hidroxi o su sal farmacológicamente aceptable. 5. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo representado por la siguiente fórmula [II] donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo o su sal farmacológicamente aceptable. 6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es un átomo de hidrógeno o su sal farmacológicamente aceptable. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo o R1 y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable. 8. El compuesto de la reivindicación 7, donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido por halógeno o su sal farmacológicamente aceptable. 9. El compuesto de la reivindicación 7, donde el grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido formado por R1 y R2 en combinación con el átomo de nitrógeno adyacente es un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina o anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo o su sal farmacológicamente aceptable. 11. El compuesto de la reivindicación 10, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o grupo benzoílo sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable. 12. El compuesto de la reivindicación 1 representado por: (1) 9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (2) de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (3) de(3'-N-metil)-3'-N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (4) bis-de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 51   (5) bis-de(3'-N-metil)-bis-(3'-N-bencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (6) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (7) de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (8) de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (9) de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (10) 12,13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (11) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (12) 4",13-O-diacetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (13) 2'-O-acetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (14) de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (15) 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (16) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (17) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (18) 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (19) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato (20) de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (21) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato (22) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (23) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13isopropilideno acetal o (24) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, o su sal farmacológicamente aceptable. 13. El compuesto de la reivindicación 1 representado por: (1) 9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (2) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (3) de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido o (4) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o su sal farmacológicamente aceptable como un ingrediente activo. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o su sal farmacológicamente aceptable o la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, preferentemente una enfermedad inflamatoria intestinal. 52