Nuevos derivados de aril-benzocicloalquil-amida.

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxi-alquilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, halocicloalcoxicarbonilo, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;

R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R10 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

o R9 y R10 junto con el carbono, al que están unidos, forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;

R11 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o -C

(O)-R13;

R13 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalcoxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, hidroxihaloalquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo,

hidroxialquilo y alcoxialquilo;

R14 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o cicloalquilo;

R15 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R16 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

A1 es CR14, O, NR15 o S;

A2 es CR16 o N;

n es el número 1, 2 ó 3;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/050667.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: BINGGELI, ALFRED, AEBI, JOHANNES, KUHN, BERND, KUEHNE, HOLGER, WANG, HAIYAN, HERTEL, CORNELIA, MAERKI,Hans,P, KONKAR,ANISH ASHOK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C237/24 (con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada)

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Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de aril-benzocicloalquil-amida

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia o profilaxis de un mamífero y en particular a antagonistas o agonistas inversos del receptor de la bradiquinina B1 (BDKRB1 o B1R) para el tratamiento o profilaxis de glomerulonefritis, la nefropatía púrpura de Henoch-Schónlein (HSPN), la nefropatía creciente asociada con el ANCA, la nefritis por lupus y la nefritis por IgA.

La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I)

(I)

en la que

R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxi-alquilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, halocicloalcoxicarbonilo, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;

R es hidrógeno, alquilo R3 es hidrógeno, alquilo R4 es hidrógeno, alquilo R5 es hidrógeno, alquilo R6 es hidrógeno, alquilo R7 es hidrógeno, alquilo R8 es hidrógeno, alquilo R9 es hidrógeno, alquilo

haloalquilo haloalquilo haloalquilo haloalquilo haloalquilo o cicloalquilo; o cicloalquilo; o cicloalquilo;

alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno; alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno; alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno; alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno; alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

o R9 y R1 junto con el carbono, al que están unidos, forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;

R11 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o -C()-R13;

R13 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalcoxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, hidroxihaloalquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;

R14 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o cicloalquilo;

R15 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R16 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

A1 es CR14, O, NR15 o S;

A2 es CR16 o N; n es el número 1, 2 ó 3; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las quininas pertenecen a un grupo de octo- a decapéptidos bioactivos generados a partir del precursor quininógeno inactivo en un proceso proteolítico gradual en líquidos y tejidos corporales. Las quininas son hormonas formadas por un grupo de péptidos de 9-11 aminoácidos, incluidas la bradiquinina (BK), la calidina (KD/Lys-BK) y sus metabolitos activos (des-Arg9-BK y des-Arg1-calidina/Lys-des-Arg9-BK). Las quininas desempeñan un papel fisiológico importante en los procesos inflamatorios y nociceptivos. Los efectos biológicos de la BK y de otras quininas están mediados por dos receptores unidos a la proteína G fisiológicamente distintos (GPCR), llamados BDKRB1 (B1R) y BDKRB2 (B2R). Se cree que en condiciones fisiológicas, el B2R expresado constitutivamente media en los efectos de las quininas circulantes o generadas localmente, ya que el B1R no se expresa en los tejidos normales. El B2R se

expresa constitutivamente en numerosos tipos de células del sistema nervioso central y periférico, en células del endotello vascular y en células inflamatorias, y se activa por acción de ligandos naturales de vida corta, la BK y la calidina (KD). Una vez sintetizada, la BK causa la vasodilatación y una mayor permeabilidad vascular por interacción con los B2R. Sin embargo, los B2R se desintetizan rápidamente y se internalizan después de la unión y la activación causada por ligandos endógenos. Por la degradación catalítica de las quininas causada por las enzimas, incluidas la carboxipeptidasa N y carboxlpeptidasa M, se obtienen la des-Arg9-BK (DABK) y la des-Arg1-calidina/Lys-des-Arg9- BK, que activa con preferencia al B1R. Aunque no se expresa en los tejidos normales (ni se expresa en niveles bajos), el B1R se induce rápidamente a raíz de Infecciones bacterianas, lesiones de tejidos y liberación de mediadores inflamatorios y se ha observado en neuronas simpáticas, en macrófagos, fibroblastos, células de músculos lisos y endotello vascular. Los agonistas endógenos del B1R, Incluidas la des-Arg9-BK y la des-Arg1- calidina/Lys-des-Arg9-BK, son péptldos de duración relativamente larga. Además, después de la estimulación, el B1R no sufre una desenslblllzaclón rápida ni internalización. Una vez regulada en sentido creciente, la actividad del B1R persiste en los tejidos dañados o Inflamados y se cree que participa en la prolongación de la respuesta patológica a las quininas. Por consiguiente, el B1R parece estar Implicado en mantener el dolor crónico, la vasodilatación, el extravasamlento del plasma, el reclutamiento de neutrófllos y también la liberación de mediadores inflamatorios, por ejemplo la IL-1(3, el TNF-a y la IL-6, que mantienen un bucle de realimentación positiva entre la expresión del B1R y la Inflamación. La regulación en sentido creciente propuesta para el B1R solamente en estados patológicos, incluida la Inflamación, el trauma, las quemaduras, el choque y la alergia, convierte al B1R en una diana farmacológica especialmente atractiva.

El rol propuesto de las quininas en la mediación del dolor y de la inflamación ha impulsado el interés por descubrir antagonistas de la BK que sean potentes y selectivos. Los indicios recientes sugieren que los receptores de la bradiquinina pueden desempeñar también un rol importante en un gran número de procesos patológicos y enfermedades, incluida la lesión por isquemia-repercolación, la retinopatía diabética, la aterosclerosis y las enfermedades renales. Por consiguiente, hay una demanda urgente de nuevos compuestos que sean eficaces para bloquear e Invertir la activación de los receptores de la bradiquinina. Tales compuestos podrían ser útiles para gestionar el dolor y la inflamación así como para tratar o prevenir enfermedades y trastornos mediados por la bradiquinina; por otro lado estos compuestos son también útiles como herramientas de investigación.

Tal como se describe en la presente, los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas o agonistas inversos del receptor de la bradiquinina, en particular... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula (I)

en la que:

R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxl, cicloalcoxialqullo, haloalquilo, haloalcoxl, haloalcoxialquilo, haloclcloalquilo, halocicloalquilalqullo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxi-alqullo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, haloalcoxlcarbonilo, haloclcloalcoxlcarbonilo, clano, arllo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;

R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R1 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

o R9 y R1 junto con el carbono, al que están unidos, forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;

R11 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o -C()-R13;

R13 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalcoxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxl, hldroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, hidroxihaloalquilo, amino y amlno sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;

R14 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o cicloalquilo;

R15 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R16 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano o halógeno;

A1 es CR14, O, NR15 o S;

A2 es CR16 o N;

n es el número 1, 2 ó 3;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es haloalcoxi, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonllo, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dicho heteroarilo sustituido está sustituido de una a tres veces por alquilo.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 y 2, en el que R2 es hidrógeno o halógeno.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R1 es hidrógeno, alquilo o

cicloalquilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R9 y R1 junto con el carbono, al que están unidos, forman un cicloalquilo o un heteroclcloalqullo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R12 es hidrógeno o -C()-R13.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R13 es alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalcoxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo y cicloalquilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, elegido entre: (rac)-2-(1-{[1-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-ciclopropano-carbonil]-amino}-indan-5-il)-benzoato de metilo; {(rac)-5-[3,5-dicloro-2-(2,2-difluor-etoxi)-fenil]-indan-1-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-tr¡fluor-acetilamino)-ciclo- propanocarboxílico;

(rac)-2-cloro-6-(1-{[1-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-ciclo-propanocarbonil]-amino}-indan-5-il)-benzoato de metilo; {(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- ciclopropanocarboxílico;

{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- ciclopropanocarboxílico;

2-cloro-6-((S)-1-[[3-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-oxetano-3-carbonil]-amino}-indan-5-il)-benzoato de metilo; {(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-il}-amida del ácido 3-(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- oxetano-3-carboxílico;

{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-indan-1-il}-amida del ácido 3-(2,2,2-trifluor-acetilamino)- oxetano-3-carboxílico;

{(rac)-6-[3,5-dicloro-2-(2,2-difluor-etoxi)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor- acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

(rac)-2-cloro-6-(5-{[1-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-ciclo-propanocarbonil]-amino}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)- benzoato de metilo;

{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-amida del ácido 1-(2,2,2- trifluor-acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1 ]piridin-7-ilJ-amida del ácido 1-(2,2,2- trifluor-acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1 ]piridin-7-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor- acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-7-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-¡l)-fenil]-croman-4-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor-acetil- amino)-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-7-[5-cloro-3-fluor-2-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]-croman-4-¡l}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-7-fluor-indan-1-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor- acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-1 -metil-indan-1 -il}-amida del ácido 1 -(2,2,2-trifluor- acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

{5-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-1 -metil-indan-1 -il}-amida del ácido 1 -(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-amida del ácido 1 -(2,2,2- trifluor-acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-fenil]-2,3-dih¡dro-benzofuran-3-¡l}-am¡da del ácido 1 -(2,2,2-trifluor- acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-il}-amida del ácido 1 -(2,2,2- trifluor-acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-il}-amida del ácido 1-(2,2,2- trifluor-acetilaminoj-ciclopropanocarboxílico;

(1-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxad¡azol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamo¡l}-cicloprop¡l)-carbamato de tert- butilo;

{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1 -il}-amida del ácido 1-amino-ciclopropano- carboxílico;

(1 -{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1 -ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico;

(1 -{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1 -ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 2- metoxi-pirimidina-5-carboxílico;

(1 -{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1 -ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido piridazina-4-carboxílico;

(1-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 5- metil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico;

(1-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 3- metoxi-isoxazol-5-carboxílico;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

1. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, elegido entre:

(1-{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-7-fluor-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-carbamato de tert-butilo;

{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-7-fluor-indan-1-il}-amida del ácido 1-amino-ciclo- propanocarboxílico;

(1-{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-7-fluor-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico;

(1-{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-7-fluor-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido piridazina-4-carboxílico;

(1-{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-7-fluor-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)- carbamato de tert-butilo;

{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-il}-amida del ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)- amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)- amida del ácido piridazina-4-carboxílico;

(1-{(R o S)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)- amida del ácido piridazina-4-carboxílico;

(1-{(S o R)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)- amida del ácido piridazina-4-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- amida del ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)- amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- carbamato de tert-butilo;

{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-amida del ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- amida del ácido piridazina-4-carboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- amida del ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilcarbamoil}-ciclopropil)- amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico;

{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-il}-amida del ácido 3-amino-oxetano-3-carboxílico; (3-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-oxetan-3-il)-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico;

(3-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-oxetan-3-il)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;

(3-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-oxetan-3-il)-amida del ácido 3- metil-isoxazol-5-carboxílico;

(3-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-oxetan-3-il)-amida del ácido 3- metoxi-isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- carbamato de tert-butilo;

{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-il}-amida del ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclo-propil)-amida del ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclo-propil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclo-propil)-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclo-propil)-amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-fen¡l]-2,3-d¡h¡dro-benzo[b]t¡ofen-3-¡lcarbamo¡l}-c¡clo-prop¡l)- carbamato de tert-butilo;

{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]-2,3-d¡h¡dro-benzo[b]tiofen-3-¡l}-am¡da del ácido 1-amlno- ciclopropanocarboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]-2,3-d¡hidro-benzo[b]t¡ofen-3-¡lcarbamo¡l}-c¡clo-prop¡l)- amida del ácido 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- amida del ácido pirimidina-5-carboxílico;

(1 -{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, elegido entre:

{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-il}-amida del ácido 1-(2,2,2- trifluor-acetilamino)-ciclopropanocarboxílico;

{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-7-fluor-indan-1-il}-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluor- acetilamino)-ciclopropanocarboxílico;

(1-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 2- metoxl-plrlmldlna-5-carboxílico;

(1-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido plhdazlna-4-carboxílico;

(1-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 3- metoxl-lsoxazol-5-carboxílico;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 ó 11, elegido entre: (1-{(rac)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-7-fluor-indan-1-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 2-metoxi-p¡r¡m¡d¡na-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)- amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxilico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)- amida del ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxN¡co;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- amida del ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carbox[lico;

(3-{(S)-5-[5-cloro-3-fluor-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-indan-1-ilcarbamoil}-oxetan-3-il)-amida del ácido 3- metoxi-isoxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclo-propil)-amida del ácido 2-metoxi-p¡r¡m¡dina-5-carboxílico;

(1-{(rac)-3-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido 3-metoxi-¡soxazol-5-carboxílico;

(1-{(rac)-6-[5-cloro-3-fluor-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamoil}-ciclo-propil)- amida del ácido pirimidina-5-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

14. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y un vehículo terapéuticamente inerte.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para el tratamiento o profilaxis de las glomerulonefritis, la nefropatía púrpura de Henoch-Schónlein (HSPN), la glomerulonefritis creciente asociada con el ANCA, la nefritis por lupus y la nefritis por IgA.