Un compuesto de fórmula (I), un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

parauso en el tratamiento del cuerpo humano o animal:

en la que:

G representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH-;

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tresátomos de halógeno, o un grupo alcoxi C1-4;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, morfolin-alcoxi C1-4, alcanosulfonamida C1-4 y (alcoxi C1-4 - alquiloC1-4)carbamoílo;R3 se selecciona de los grupos constituidos por un átomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, grupos -NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -S-(CH2)q-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -NHS(O)2R4, -NHCOR4, -NHC(O)OR4, COOR4 yCONHR4;

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno y un grupoalquilo C1-4;

n es un número entero de 0 a 4;

m es un número entero de 0 a 4;

p tiene el valor de 0 ó 1;

q es un número entero de 1-4;

donde el tautómero es de fórmula (Ia):

en donde R1, G, R2, m, n y p se definen como antes;

con la condición de que, cuando G es un grupo ≥CH-, R3 en la fórmula (I) no puede ser un átomo de hidrógeno.

Nuevos derivados de 4, 8-difenil-poliazanaftaleno.

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.

Las quinasas MAP son enzimas conservadas evolutivamente que traducen señales de membrana en respuestas de expresión génica. En mamíferos, pueden distinguirse cuatro familias de MAPK: quinasas relacionadas con señal extracelular (ERK1/2) , quinasas aminoterminales Jun (JNK1/2/3) , proteínas p38 (alfa, beta, gamma y delta) y ERK5. La regulación de estas proteínas se ejerce mediante una cascada de tres niveles compuesta por MAPK, quinasa MAPK y quinasa MAPK quinasa.

La MAPK p38 se identificó originalmente como la diana de los CSAID (fármacos antiinflamatorios supresores de citocina) , que tiene un papel central en la ruta de transducción de señal que conduce a la producción de TNF-alfa y otras citocinas (Lee et al, 1984) . La p38 se activa mediante fosforilación en Thr y Tyr mediante MKK3, MKK4 o MKK6 (Kyriakis y Avruch, 2001) en respuesta a estrés y estímulos proinflamatorios. A su vez, la p38 fosforila sus efectores en los residuos Ser y Thr, a saber, proteína quinasas fosfatasas y factores de transcripción tales como ATF-2, MEF2, MAPKAPK2, MSK1/2 o MNK1/2. En conjunto, esta cascada de activación da como resultado el control de la expresión génica mediante cuatro mecanismos diferentes: la activación del factor de transcripción; la estabilización de ARNm, la traducción de ARNm y la fosforilación de histona en sitios de unión NF-kB en cromatina (Shi y Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001) .

Existen cuatro isoformas diferentes de p38 codificadas por genes separados: p38 alfa, beta, gamma y delta, cada una muestra un patrón de expresión de tejido distinto. Como se determinó mediante los niveles de ARNm y proteína (Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997) , las p38 alfa y beta se expresan ubicuamente, siendo más relevante la expresión de p38 beta en tejidos del SNC (cerebro, corteza, cerebelo, hipocampo, etc) . La expresión de p38 gamma es más destacada en el músculo esquelético, mientras que p38 delta se localiza principalmente en corazón, riñón, pulmón y glándula suprarrenal. A nivel celular, p38 alfa y delta parecen ser las isoformas más relevantes en células inmunes (monocitos, macrófagos, neutrófilos y células T) (Hale et al, 1999) . La inhibición farmacológica con inhibidores específicos de p38 alfa/beta, así como estudios de reconocimiento génico, han indicado que la p38 alfa es la isoforma que regula las respuestas inflamatorias, lo más probablemente mediante su sustrato MAPKAP-K2 corriente abajo (Kotlyarov et al, 1999) . Igualmente, esta isoforma es necesaria en el desarrollo embriónico temprano, ya que los ratones KO p38 alfa (ratones transgénicos) mueren el día embriónico 12, 5 debido a insuficiencia placentaria y defectos vasculares (Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000) , un fenotipo que se reproduce también en los ratones transgénicos doble de MKK3/MKK6 (Brancho et al, 2003) . En contraposición, los ratones transgénicos de p38 beta, gamma y delta no muestran ninguna deficiencia de desarrollo (Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005) . Los ratones transgénicos de p38 parecen responder de forma similar a estímulos proinflamatorios (LPS) que los controles de tipo silvestre, indicando que esta isoforma no tiene un papel en la inflamación (Beardmore et al 2005) .

La contribución de la ruta de la MAPK p38 a la inflamación se ha estudiado tanto in vitro como in vivo empleando diferentes series químicas de inhibidores de p38 (Pargellis y Regan, 2003; Kumar et al, 2003) . La molécula inhibidora más ampliamente utilizada, SB203580, es, de hecho un inhibidor dual de p38 alfa/beta. La inhibición de p38 anula la liberación de TNF-alfa, así como de otras citocinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6 e IL-8, en PBMC, sangre completa o la línea celular monocítica humana THP-1.

En virtud de la implicación de p38 en la producción de TNF-alfa, se han ensayado inhibidores de p38 de enfermedades en modelos animales en las que la TNF-alfa tiene un papel patofisiológico. La inhibición de p38 reduce la artritis inducida por colágeno de murina y la gravedad de la artritis inducida por adyuvante de rata (Pargellis y Regan, 2003) . Además, los inhibidores de p38 mejoran también la resorción ósea en modelos animales de artritis, probablemente debido a la implicación de la MAPK p38 en la diferenciación de osteoclastos. La inhibición de p38 atenúa la respuesta inflamatoria en un modelo de murina de enfermedad de Crohn y reduce la producción de TNF-alfa en biopsias de pacientes humanos con enfermedad de Crohn (Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002) . Debido al uso exclusivo de la ruta de p38 por neutrófilos, la p38 se ha considerado también una diana para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Nick et al, 2002) . La inhibición de p38 reduce la neutrofilia, las citocinas inflamatorias, la MMP-9 y la fibrosis en el pulmón (Underwood et al, 2000) . En modelos cutáneos de irradiación, la inhibición de p38 protege la epidermis frente a la exposición aguda a radiación ultravioleta al bloquear la apoptosis y las respuestas inflamatorias (Hildesheim et al, 2004) . La inhibición de p38 revierte también los defectos hematopoyéticos en médula ósea de pacientes con síndromes mielodisplásicos, en los que la sobreproducción de TNF-alfa tiene un papel patofisiológico (Katsoulidis et al, 2005) .

En malignidades hematopoyéticas, un estudio ha mostrado que los inhibidores de p38 pueden bloquear la proliferación de células de mieloma múltiple mediante la inhibición de la producción de IL-6 y VEGF en células del estroma de la médula ósea (Hideshima et al, 2002) .

La p38 está implicada en mecanismos celulares clave tales como apoptosis, fibrosis e hipertrofia celular, que son comunes en patologías cardiacas y vasculares. La inhibición farmacológica de p38 ha probado ser útil para mejorar

la lesión por isquemia-reperfusión, isquemia focal cerebral, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca crónica y remodelación post-infarto del miocardio (See et al, 2004) .

La inhibición experimental de p38 se ha reseñado como eficaz para reducir el dolor en modelos animales de neuropatía que se basan en la expresión de COX-2 y la producción de TNF-alfa por células gliales (Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004) .

Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en la profilaxis o el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en el que la quinasa p38 desempeñe un papel, incluyendo afecciones causadas por una producción excesiva o no regulada de citocina proinflamatoria incluyendo, por ejemplo, producción excesiva o no regulada de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 en un ser humano u otro mamífero. La invención se extiende a dicho uso y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar dichas enfermedades o trastornos mediados por citocina. Además, la invención abarca la administración a un ser humano de una cantidad eficaz de un inhibidor de p38 para tratar dicha enfermedad o trastorno.

Las enfermedades o trastornos en los que la quinasa p38 desempeña un papel directamente o mediante citocinas proinflamatorias, incluyendo las citocinas TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, incluyen sin limitación enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos destructivos óseos, trastornos neoplásicos, trastornos neurodegenerativos, enfermedades víricas, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, trastornos relacionados con la angiogenia y trastornos relacionados con el dolor.

Las enfermedades autoinmunes que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, fibromialgia, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, anemia hemolítica, gastritis autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica autoinmune, miastenia grave o enfermedad de Addison.

Las enfermedades inmunes e inflamatorias que pueden prevenirse o tratarse incluyen, sin limitación, asma, EPOC, síndrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad de injerto contra anfitrión, síndrome de Behcet, afecciones oculares inflamatorias tales como conjuntivitis y uveitis,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal:

(R1)

5 (I)

en la que: G representa un átomo de nitrógeno o un grupo –CH-; R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres

átomos de halógeno, o un grupo alcoxi C1-4;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C14, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, morfolin-alcoxi C1-4, alcanosulfonamida C1-4 y (alcoxi C1-4 – alquiloC1-4) carbamoílo; R3 se selecciona de los grupos constituidos por un átomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, grupos -NR4R5, -

NH- (CH2) q-NR4R5, -S- (CH2) q-NR4R5, -O- (CH2) q-NR4R5, -NHS (O) 2R4, -NHCOR4, -NHC (O) OR4, COOR4 y CONHR4; 15 R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-4; n es un número entero de 0 a 4; m es un número entero de 0 a 4; p tiene el valor de 0 ó 1; 20 q es un número entero de 1-4; donde el tautómero es de fórmula (Ia) :

en donde R1, G, R2, m, n y p se definen como antes; con la condición de que, cuando G es un grupo =CH-, R3 en la fórmula (I) no puede ser un átomo de hidrógeno.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde p, en la fórmula (I) , tiene el valor de 1.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, en la fórmula (I) , n es 1 ó 2 y cada R1 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde al menos un grupo R1, en la fórmula (I) , está en una posición orto con respecto al átomo de carbono mediante el cual se une el grupo fenilo al núcleo de naftiridina o pirido[3, 4d]pirimidina.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde R1, en la fórmula (I) , es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o flúor.

1. 6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde, en la fórmula (I) , m es 1 ó 2 y cada R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en donde, al menos un grupo R2, en la fórmula (I) , está en una posición orto con respecto al átomo de carbono mediante el cual el grupo fenilo se une al núcleo de naftiridina o pirido[3, 4d]pirimidina.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde, en la fórmula (I) , m es 2 y los dos grupos R2 están en una posición orto con respecto al átomo de carbono mediante el cual el grupo fenilo se une al núcleo de naftiridina o pirido[3, 4-d]pirimidina.

2. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde ambos grupos R2 en la fórmula (I) , son átomos de halógeno; y en donde ambos grupos R2, en la fórmula (I) , son preferiblemente idénticos y se seleccionan preferiblemente de átomos de cloro o flúor.

10. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde R3, en la fórmula (I) , se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos hidroxi, -NR4R5, -NH- (CH2) q-NR4R5 y NHS (O) 2R4, en los que R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y q tiene un valor de 2 a 4; en donde R3, en la fórmula (I) , se selecciona del grupo constituido por -NR4R5, -NH- (CH2) q-NR4R5, en los que R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno

o un grupo metilo y q tiene un valor de 2; y en donde R3, en la fórmula (I) , representa un grupo –NH2.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de: Ácido 4- (2, 4-difluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2-carboxílico 7-óxido de ácido 4- (2, 4-difluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2-carboxílico 4- (2, 4-difluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2-amina, 7-óxido de 4- (2, 4-difluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2-amina, 4- (2, 4-difluorofenil) -8- (2-metilfenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 7-óxido de 4- (2, 4-difluorofenil) -8- (2-metilfenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 7-óxido de 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, N'-[4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2-il]-N, N-dimetiletano-1, 2-diamina, N'-[4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -7-oxido-1, 7-naftiridin-2-il]-N, N-dimetiletano-1, 2-diamina, 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 7-óxido de 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2-amina, 7-óxido de 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2-amina, 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 7-óxido de 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 7-óxido de 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona, 7-óxido de 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -N-metil-1, 7-naftiridin-2-amina, 7-óxido de 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -N, N-dimetil-1, 7-naftiridin-2-amina,

N-[4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -7-oxido-1, 7-naftiridin-2-il]metanosulfonamida, 7-óxido de 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2-amina, 7-óxido de 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2-carboxilato de metilo, 7-óxido del ácido 4- (2-clorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) -1, 7-naftiridin-2-carboxílico, 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidina, 7-óxido de 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidina, 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidin-2-amina, 7-óxido de 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidin-2-amina, 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidina, 7-óxido de 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidina, 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidin-2-amina, 7-óxido de 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -8- (2, 6-diclorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidin-2-amina, 4- (2, 4-difluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidin-2-amina, 7-óxido de 4- (2, 4-difluorofenil) -8- (2, 6-difluorofenil) pirido[3, 4-d]pirimidin-2-amina.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, lesión por isquemia-reperfusión, isquemia focal cerebral, síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma múltiple.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un producto de combinación que comprende:

un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y

otro compuesto seleccionado de (1) antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) 12 agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrieno D4, (6) inhibidores de quinasa egfr, (7) antagonistas del receptor de adenosina A2B, (8) agonistas de receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhbidores de quinasa syk, (11) antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4 y (13) un DMARD (fármaco antirreumático modificador de la enfermedad)

para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un cuerpo humano o animal.

15. Un compuesto de la fórmula (I) , tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo, con la condición de que R3 no puede ser un grupo hidroxi cuando G es un grupo –CH-.