Nuevos derivados de aminopiridina que tienen una acción inhibidora selectiva de Aurora A.

Un compuesto de Fórmula general I:**Fórmula**

en la que:

R1 es F, CN, COORa1

, CONRa2Ra2', NRa3CORa3', CONRa4ORa4', NRa5CONRa5'Ra5", NRa6COORa6', SO2NRa7Ra7', NRa8SO2Ra8', CORa9, SO2Ra10, NO2, ORa11, NRa12Ra12', un alquilo inferior que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, en donde:

Ra1 Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

Ra2, Ra2', Ra5', Ra5", Ra7, Ra7', Ra12 y Ra12' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido, con la condición, sin embargo, de que Ra2 y Ra2'; Ra5' y Ra5"; Ra7 y Ra7'; y Ra12 y Ra12' cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;

Ra3', Ra4', Ra6', Ra8', Ra9, Ra10 y Ra11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

R2 es CO, SO2, o CHRx en el que Rx es CF3, CN, CORx1, COORx2, CONRx3Rx3', SO2Rx4 o SO2NRx5Rx5'; y Rx1, Rx2 y Rx4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido; y Rx3, Rx3', Rx5 y Rx5' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido, con la condición, sin embargo, de que Rx3 y Rx3'; y Rx5 y Rx5', cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; R3 es un fenilo que puede estar sustituido;

X1 es CH, CX1a o N en el que X1a, es un alquilo inferior que puede estar sustituido;

X2 es CH, CX2a, o N en el que:

X2a es un alquilo inferior; o

X2a es un sustituyente seleccionado entre el , o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el , en donde el es un átomo de halógeno; ciano; hidroxi; alquilamino inferior; di-alquilamino inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxi: alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; y fenilo que puede estar sustituido; o

X2a es COORx10, CONRx20Rx30, NHCORx10, NHCONRx20Rx30, NHSO2NRx20Rx30, NRx40Rx50 o CH2NRx40Rx50, en el que:

Rx10 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

Rx20 y Rx30, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o como alternativa Rx20 y Rx30, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S y que puede estar sustituido; y Rx40 y Rx50, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o

X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S y que puede estar sustituido, en el que dos átomos de hidrógeno que están enlazados al mismo átomo de carbono del grupo heterocíclico alifático pueden estar sustituidos con oxo y dos átomos de carbono colindantes que constituyen el anillo heterocíclico alifático pueden formar un doble enlace; o un alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico alifático; o

X2a es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S y que puede estar sustituido; o un alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico aromático;

X3 es CH, CX3a, o N en el que X3a es un alquilo inferior que puede estar sustituido;

con la con condición, sin embargo, de que entre X1, X2 y X3, el número de nitrógenos es 0 o 1;

W es el siguiente resto:**Fórmula**

en el que:

W2 es CH, CW2a, N, NW2b, O o S, en el que W2a y W2b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de tres a cinco átomos de carbono o alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

W3 es C o N;

al menos uno de W1, W2 y W3 es un átomo de carbono; sin embargo, dos de W1, W2 y W3 no son simultáneamente O ni S.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/053312.

Solicitante: MSD K.K.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: Kitanomaru Square 1-13-12 Kudankita Chiyoda-ku Tokyo 102-8667 JAPON.

Inventor/es: OHKUBO, MITSURU, KATO,TETSUYA, KAWANISHI,NOBUHIKO, MITA,TAKASHI, NONOSHITA,KATSUMASA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P41/00 (Medicamentos utilizados en cirugía, p. ej. auxiliares quirúrgicos para prevenir adherencias o para la sustitución del humor vítreo)

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Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de aminopiridina que tienen una acción inhibidora selectiva de Aurora A Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminopiridina que son útiles en el campo farmacéutico, y más particularmente, que inhiben el crecimiento de células tumorales basándose en una acción inhibidora selectiva de la Aurora A y muestran un efecto antitumoral, y también a un inhibidor selectivo de la Aurora A y un agente antitumoral que los contiene.

Técnica antecedente

La Aurora quinasa es una serina/treonina quinasa implicada en la división celular. Con respecto a la Aurora quinasa, se conocen hasta el presente tres subtipos A, B y C, y tienen entre ellas una homología muy alta. La Aurora A participa en la maduración y distribución del centrosoma o en la formación del cuerpo del huso. Por otra parte, se cree que la Aurora B participa en la agregación y emparejamiento de cromosomas, punto de control del huso y la división del citoplasma [Nat. Rev. Mol. Cell Biol., N2 4, pp. 842-854]. También, se cree que la Aurora C actúa de manera similar como resultado de la interacción con la Aurora B [J. Biol. Chem., Título de Epub. (24)]. A partir del hecho de que hasta ahora se ha confirmado una alta expresión de Aurora A en muchas células cancerosas; que la alta expresión de Aurora A en células normales da lugar a la transformación de cepas de células normales de roedores; y de forma similar, la Aurora A, siendo uno de los oncogenes, se reconoce que es una diana adecuada para un agente antitumoral [EMBO J., N217, pp. 352-365 (1998)].

Hay otro informe en que las células cancerosas que expresan la Aurora A en gran cantidad tienen resistencia al paclitaxel [Cáncer Cell, Vol. 3, pp. 51-62 (23)]. Mientras tanto, con respecto al inhibidor de la Aurora quinasa, se ha pensado que el desarrollo de fármacos selectivos de los subtipos es difícil en vista de la alta homología entre los subtipos, los análisis de la estructura proteica y similares; y aunque se conocen informes de fármacos tales como el ZM447439 que inhiben tanto la Aurora A y la Aurora B al mismo tiempo [Cáncer Cell, Vol. 3, pp. 51-62 (23)], no se conoce ningún informe concerniente a fármacos selectivos para la Aurora A. Por lo tanto, en estos informes, lo que se desvela es el efecto antitumoral solo en el caso en el que se administra solamente un fármaco que inhibe tanto la Aurora A como la Aurora B al mismo tiempo. Además, también se ha informado de un resultado que en un fármaco que inhibe tanto la Aurora A como la Aurora B al mismo tiempo., la acción de inhibición de la Aurora quinasa atenúa la acción del paclitaxel [J. Cell Biol., N2161, pp. 281-294, (23)].

Se presentan ahora las solicitudes de patente que conciernen a compuestos que tienen una acción de inhibición de la Aurora quinasa que se han presentado anteriormente (documento WO 2/57259, Patente de EE. UU. N2 6.664.247, etc.), y solicitudes de patente que conciernen a los derivados de la aminopiridina que también se han presentado (Patente de EE. UU. N2 6.586.424, etc.). Bajo estas circunstancias, los presentes inventores presentan una solicitud de patente que se refiere a un derivado de la aminopiridina que tiene una acción inhibidora excelente selectiva de Aurora A (documento WO 26/46734).

Divulgación de la invención

Los problemas que debería resolver la presente invención son crear nuevos derivados de aminopiridina que muestren una acción inhibidora excelente selectiva de Aurora A y la acción inhibidora del crecimiento celular basada en lo anterior, así como conseguir una acción sinérgica con el uso combinado con otro(s) agente(s) antitumoral(es). Además, también los problemas que la presente invención tiene que resolver, es crear nuevos derivados de la pirimidina que muestren una acción inhibidora excelente selectiva de Aurora A en el caso de administración oral.

Con el fin de resolver los problemas anteriores, los presentes inventores han sintetizado varios derivados nuevos de aminopiridina y han descubierto que el compuesto representado por la Fórmula I siguiente muestra una acción inhibidora excelente selectiva de Aurora A y una acción inhibidora del crecimiento celular basada en lo anterior, y también consigue una acción sinérgica con el uso combinado con otros agentes antitumorales, completando de esta manera la invención. Con respecto a los cánceres en los que hay incapacidad para tratarlos completamente con agentes antitumorales conocidos tales como el paclitaxel debido a que es imposible utilizar una cantidad suficiente de los agentes debido a los efectos secundarios o la resistencia a los fármacos de los mismos, se espera que la administración vía oral del compuesto de acuerdo con la invención o la administración combinada del compuesto de acuerdo con la invención con otro agente antitumoral muestre un efecto antitumoral excelente (incluyendo la potenciación de la acción debido al otro agente antitumoral) y un efecto de atenuación de los efectos secundarios.

Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula general I:

en la que:

**(Ver fórmula)**

Ri es F, CN, COORai, CONR^Raz, NRa3CORa3', CONRa4ORa4, NRasCONRasRas", NRaeCOORae, S2NRa7Ra7', NRasSC^Ras', CORag, S2Raio, N2, ORaii, NRai2Rai2', un alquilo inferior que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, en el que:

Raí, Ra3, Ra4, Ras, Ra6 y Ras son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

Ra2, Ra2', Pas', Ras", Ra7, Ra7', Pai2 y Rai2' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido, con la condición, sin embargo, de que Ra2 y Ra2'; Ras' y Ras"; F¡a7 y Ra7'; y cada Rai2 y Rai2' independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;

Ra3', Ra4', Rae', Ras', Ra9, Raio y Ran son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

R2 es CO, S2, o CHRX en el que Rx es CF3, CN, CORxi, COORx2, CONRx3Rx3, S2Rx4 o S2NRxsRx5 j y Rxi, Rx2 y Rx4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido; y Rx3, Rx3', Rxs y Rxs' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido, con la condición, sin embargo, de que Rx3 y Rx3', y Rxs y Rxs', cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, puedan formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;

R3 es un fenilo que puede estar sustituido;

Xi es CH, CXia o N, en el que Xia es un alquilo inferior que puede estar sustituido;

X2 es CH, CX2a o N, en el que:

X2a es un alquilo inferior; o

X2a es un sustituyente seleccionado entre el <grupo de sustituyentes Ai>, o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el <grupo de sustituyentes Ai>, en el que el <grupo de sustituyentes Ai> es un átomo de halógeno; ciano; hidroxi; alquilamino inferior; di-alquilamino inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxi; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; fenilo que puede estar sustituido; o X2a es COORxio, CONRx2oRx3o, NHCORxio, NHCONRx2oRx3o, NHS2NRx2oRx3, NRX4oRx5 o CH2NRX4oRx5o, en el que:

Rxio es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

Rx2o y Rx3o, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido; o como alternativa, Rx2o y Rx3o, junto con el átomo de nitrógeno al que están... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula general I:

en la que:

**(Ver fórmula)**

R! es F, CN, COORal, CONRa2Ra2', NRasCORas', CONRa4Ra4', NRasCONRas'Ras", NRasCOORas', S2NRa7Ra7', NRa8S2Ra8', CORag, S2Raio, N2, ORan, NRai2Rai2', un alquilo inferior que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, en donde:

Raí Ra3, Ra4, Ras, Ra6 y Ras son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

Ra2, Ra2', Ras', Ras", Ra7, Ra7', Rai2 y Rai2' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido, con la condición, sin embargo, de que Ra2y Ra2'; Ras' y Ras"; Ra7y Ra7';y Rai2 y Rai2' cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;

Ra3', RaV, Ra6', Ras', Ra9, Raio y Rail son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

R2 es CO, SO2, o CHRX en el que Rx es CF3, CN, CORxi, COORx2, CONRx3Rx3\ SO2RX4 o S2NRX5RX5'; y Rxi, Rx2 y RX4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido; y R^, Rx3', Rxs y Rxs' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido, con la condición, sin embargo, de que R^ y R^'; y Rxs y Rxs', cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;

R3 es un fenilo que puede estar sustituido;

X1 es CH, CXia o N en el que Xia, es un alquilo inferior que puede estar sustituido;

X2 es CH, CX2a, o N en el que:

X2a es un alquilo inferior; o

X2a es un sustituyente seleccionado entre el <grupo de sustituyentes Ai>, o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el <grupo de sustituyentes Ai>, en donde el <grupo de sustituyentes Ai> es un átomo de halógeno; ciano; hidroxi; alquilamino inferior; di-alquilamino inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxi: alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; y fenilo que puede estar sustituido; o

X2a es COORxio, CONRx2oRx3o, NHCORxio, NHCONRx2oRx3o, NHSC>2NRx2oRx3o, NRX4oRX5o o CH2NRx4oRxso, en el que:

Rxio es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido;

Rx2o y Rx3o, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o como alternativa RX2o y Rx3o, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S y que puede estar sustituido; y RX4o y Rx5o, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o

X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S y que puede estar sustituido, en el que dos átomos de hidrógeno que están enlazados al mismo átomo de carbono del grupo heterocíclico alifático pueden estar sustituidos con oxo y dos átomos de carbono colindantes que constituyen el anillo heterocíclico alifático pueden formar un doble enlace; o un alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico alifático; o

X2a es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S y que puede estar sustituido; o un alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico

aromático;

X3 es CH, CX3a, o N en el que X3a es un alquilo inferior que puede estar sustituido;

con la con condición, sin embargo, de que entre Xi, X2 y X3, el número de nitrógenos es o 1; W es el siguiente resto:

en el que:

H-

**(Ver fórmula)**

Wi esCH, N, NH.OoS;

W2 es CH, CW2a, N, NW», O o S, en el que W2a y W2b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de tres a cinco átomos de carbono o alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

W3 es C o N;

al menos uno de W1, W2y W3 es un átomo de carbono; sin embargo, dos de W1, W2y W3 no son simultáneamente O ni S;

alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está enlazado a un átomo de oxígeno; alquilamino inferiores un grupo en el que el amino está A/-sustituido con alquilo inferior; di-alquilamino inferior es un grupo en que el amino está A/,A/-disustituido con alquilo inferior; alquiltio inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está enlazado a un átomo de azufre; alquilsulfonilo inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está enlazado a sulfonilo; alquilsulfonilamino inferior es un grupo en el que el alquilsulfonilo inferior está enlazado a amino; alcoxicarbonilo inferior es un grupo en el que el alcoxi inferior está enlazado a carbonilo; alcoxicarbonilamino inferior es un grupo en el que el alcoxicarbonilo inferior está enlazado a amino; alcanoílo inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está enlazado a carbonilo; y alcanoiloxi inferior es un grupo en el que el alcanoílo inferior está enlazado a un átomo de oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es CH.

3. El compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es F, CN, COORai, CONRa2Ra2', NRa3CORa3', CNRa4Ra4, NRa5CONRa5'Ra5", NRa6COORa6', S2NRa7Ra7, NRa3S2Ra8, CORag, S2Raio, N2, ORan o NRai2Rai2, en donde:

Raí, Ra3, Ra4, Ras, Ra6 y Ras son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

Ra2, Ra2', Ras', Ras", Ra7, Ra7', Rai2 y Rai2' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el <grupo de sustituyentes Li>, en donde el <grupo de sustituyentes Li> es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; con la condición, sin embargo, de que Ra2 y Ra2; Ras y Ra5"; Ra7 y Ra7; y Rai2 y Ra12 cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, puedan forman un grupo heterocíclico alifático o aromático de 5 miembros o 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el <grupo de sustituyentes L2>, en donde el <grupo de sustituyentes L2> es un átomo de halógeno, hidroxi, amino e hidroxietilo;

Ra3', Ra4', Rae', Ras', Ra9, Raio y Rail son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el <grupo de sustituyentes Li>; o

R1 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes sustituyentes seleccionados entre el <grupo de sustituyentes M>, en donde el <grupo de sustituyentes M> es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior,

alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; o

Ri es un grupo heterocíclico seleccionado entre los siguientes, en donde Yi e Y2 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido:

**(Ver fórmula)**

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W se selecciona entre:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable 15 del mismo, en el que R3 es un fenilo en el que las posiciones 2a y 3a están sustituidas con dos sustituyentes ¡guales o

diferentes seleccionados entre F, Cl, CF3 y CN o un fenilo en el que la 2a o la 3a posiciones están sustituidas con un sustituyente seleccionado entre F, Cl, CF3 y CN.

6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el 2 <grupo de sustituyentes Li> es un átomo de halógeno, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilamino inferior, di-alquilamino

inferior y alcoxi inferior; y <grupo de sustituyentes M> es un hidroxi, carbamoílo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino inferior y carboxilo.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable 25 del mismo, en el que X1 es CH y X2 es CH o CX2a en el que X2a es un fenilo que puede estar sustituido; o

X1 es CH y X2 es N; o

X1 es N y X2 es CH o CX2a en el que X2a es un alquilo inferior.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ri es OH, COORai, CONRa2Ra2' o CONRa4Ra4' en el que Rai, Ra2, Ra2, FU y Ra4 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que tiene de uno a tres átomos de carbono; o Ri es lo siguiente:

y R2 es CO, SO2 o CHCF3.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W se selecciona entre:

en donde W2a es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano o metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor.

1. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que ambos de X1 y X2 son CH; y W es cualquiera de los siguientes:

11. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es:

(a) 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((6- (1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-ol;

(b) 5-(1 -(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil)-4-((6- (1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1,3,4- oxadiazol-2 (3H)-ona;

(c) 5-(1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((6-(1 H-pirazol-3-ilammo)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1,3,4-axadi-azol-2 (3H)-ona;

(d) 5-(4-((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-1 -((2-(trifluorometil)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-1,3,4- oxadiazol-2 (3H)-ona;

(e) 5-(1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((4-fenil-6- (1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1,3,4- oxadiazol-2 (3H)-ona; o

(f) 5-(4-((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-1 -(2,2,2-trifluoro-1 -(3-(trifluorometil)feniletil)piperidin- 4-il)-1,3,4-oxadiazol-2 (3H)-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, al menos un compuesto de acuerdo con cualquier Reivindicación anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como inhibidor selectivo de Aurora A.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un agente antitumoral.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

16. Una preparación combinada para administración simultánea, por separado, o secuencial en el tratamiento del cáncer, que comprende

(i) una preparación que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) una o más preparaciones que comprenden, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, un agente antitumoral que se selecciona de entre el grupo que consiste en agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales derivados de plantas, compuestos complejos de platino antitumorales, derivados antitumorales de la camptotecina, inhibidores de la tirosina quinasa antitumorales, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica, y otros agentes antitumorales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde:

los agentes antitumorales alquilantes son óxido de mostaza N nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida y carmustina; los antimetabolitos antitumorales son metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina y pemetrexed disódico;

los antibióticos antitumorales son actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, zinostatina estimalamer, idarrubicina, sirolimus y valrubicina;

los agentes antitumorales derivados de plantas son vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina;

los compuestos antitumorales de platino son cisplatino, carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino;

los derivados antitumorales de la camptotecina son irinotecan, topotecán y camptotecina;

los inhibidores antitumorales de la tirosina quinasa son gefitinib, imatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib y

erlotinib;

los anticuerpos monoclonales son cetuximab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab y trastuzumab;

los interferones son interferón a, interferón a-2a, interferón a-2b, interferón (5, interferón y-1a e interferón y-n1;

los modificadores de la respuesta biológica son krestina, lentinan, sizofirán, picibarkil o ubenimex; y

los otros agentes antitumorales son mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina,

hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida,

leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptamib octasódico, denileucina diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa,

trióxido arsénico , bortezomib, capecitabina o goserelina.

17. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente antitumoral que se selecciona de entre el grupo que consiste en agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales derivados de plantas, compuestos complejos de platino antitumorales, derivados antitumorales de la camptotecina, inhibidores de la tirosina quinasa antitumorales, anticuerpos monoclonales, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales, en donde la definición de cada agente antitumoral es la misma que se define en la Reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

18. Una preparación combinada de la Reivindicación 16 o una composición farmacéutica de la reivindicación 17 en las que el agente antitumoral es paclitaxel o docetaxel.