NUEVOS DERIVADOS DE AMINOACIDOS DICARBOXILICOS Y SU APLICACION EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS.
Nuevos derivados de aminoácidos dicarboxílicos y su aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
**FIGURA**
Productos de fórmula general (I) y su uso en la manufactura de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o, en general, cualquier enfermedad o patología producidas por alteración de las funciones biológicas sobre las que actúan dichos productos
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200703264.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MADRID.
Inventor/es: GARCIA GARCIA, ANTONIO, CONDE RUZAFA, SANTIAGO, VILLARROYA SANCHEZ,MERCEDES, RODRIGUEZ FRANCO,MARIA ISABEL, ARCE GARCIA,MARIANA PAULA, GONZALEZ MUOZ,GEMA CRISTINA, GARCIA LOPEZ,MANUELA.
Fecha de Solicitud: 10 de Diciembre de 2007.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 16 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/197 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando los grupos amino y carboxílico unidos a la misma cadena carbonada acíclica, p. ej. ácido gama-aminobutírico (GABA), beta-alanina, ácido epsilon-aminocaproico, ácido pantoténico (carnitina A61K 31/205).
- C07C237/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con átomos de nitrógeno de grupos amino unidos a la estructura carbonada de la parte ácida, acilados.
Clasificación PCT:
- A61K31/197 A61K 31/00 […] › estando los grupos amino y carboxílico unidos a la misma cadena carbonada acíclica, p. ej. ácido gama-aminobutírico (GABA), beta-alanina, ácido epsilon-aminocaproico, ácido pantoténico (carnitina A61K 31/205).
- C07C237/22 C07C 237/00 […] › con átomos de nitrógeno de grupos amino unidos a la estructura carbonada de la parte ácida, acilados.
Fragmento de la descripción:
Nuevos derivados de aminoácidos dicarboxílicos y su aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Sector de la técnica
La presente invención se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica. En particular, se centra en la síntesis de nuevos derivados de aminoácidos dicarboxílicos y su aplicación para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Estado de la técnica
El término demencia describe una alteración crónica o progresiva de funciones corticales o subcorticales del cerebro, con el resultado de fallos cognitivos más o menos complejos, normalmente acompañados de perturbaciones del estado general, comportamiento y personalidad. Muchas de las variaciones de las funciones cerebrales son procesos patológicos conocidos como enfermedades neurodegenerativas, EN en lo sucesivo, cuya característica común principal es la pérdida de neuronas en ciertas áreas del sistema nervioso central que varían según la EN de que se trate y están, en gran medida, relacionadas con la edad. En los últimos años, como consecuencia de la mejora en las condiciones higiénicas y sanitarias, la esperanza de vida ha aumentado de manera espectacular (Eurostat Pocketbooks. Living conditions in Europe. Data 2002-2005. 2007 edition.), trayendo consigo la indeseada consecuencia de un aumento de las EN y demencias seniles. Entre estas, la enfermedad de Alzheimer, EA en lo sucesivo, es la EN más común, responsable de aproximadamente dos tercios del total de casos de demencia (variando entre 42 y 8l% según distintos estudios), con una prevalencia muy relacionada con la edad, que se aproxima al 50% en la población mayor de 85 años (N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1356-1364).
Hasta la fecha, y pese a la gran cantidad de esfuerzo y dinero invertidos, aun no se conoce que mecanismo o mecanismos son los desencadenantes de los distintos procesos (progresiva desaparición de tejido neuronal, agregación del péptido beta amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, procesos oxidativos e inflamatorios, mutación de ciertos genes, etc.,) que componen la patología de EA, existiendo varias hipótesis que relacionan varios de estos procesos entre si. Lo que sí parece probado es que la EA es consecuencia de la combinación de mas de uno de estos procesos patológicos, y que la formación aberrante de agregados del péptido amiloide (oligómeros y protofibrillas hasta las placas seniles) junto con procesos oxidativos incontrolados se encuentra muy en el origen de la patología de la EA (Pharmacol. Sci. 1991, 12, 383-388).
Igualmente, en la EA y otras EN se producen una serie de fallos cognitivos debidos a la disminución de niveles de los neurotransmisores que dan lugar a la transmisión sinóptica. En el caso de la EA es especialmente significativo el fallo de la neurotransmisión colinérgica, con niveles de acetilcolina (ACh en lo sucesivo) fuertemente disminuidos (Clin. Neuropharmacol. 2004, 27, 141-149).
Se conoce además que la acetilcolinesterasa (AChE en lo sucesivo) ejerce una doble función biológica pues, además de ser responsable de la hidrólisis de ACh en su centro catalítico, favorece la agregación del péptido amiloide hacia especies neurotóxicas mediante actividad centrada en un sitio aniónico periférico situado a la entrada de la garganta que conduce al centro catalítico (FEBS Lett. 2005, 579, 5260-5264).
Ante esta situación, y sabiendo que la pérdida masiva de neuronas es prácticamente irreversible, resulta obvia la conveniencia de disponer de fármacos capaces de actuar en las primeras fases de la enfermedad o, mejor aun, que produzcan una actividad neuroprotectora capaz de detener el avance de la enfermedad al aparecer los primeros síntomas e incluso antes, en un caso ideal, si se dispusiera de un sistema de diagnóstico precoz adecuado. Asimismo, y teniendo en cuenta los diferentes procesos que componen la patología de la EA, sería muy deseable que esas moléculas fueran capaces de actuar sobre más de una diana terapéutica como, por ejemplo, inhibir la AChE con la consiguiente mejora de la neurotransmisión colinérgica y por tanto, alivio de los fallos cognitivos; inhibir la agregación de péptido amiloide que tendría el efecto de hacer mas lento el progreso de la enfermedad, o reducir el llamado estrés oxidativo que se produce como consecuencia de la pérdida del equilibrio entre las especies oxidantes generadas por el metabolismo cerebral y los mecanismos protectores antioxidantes. Son los llamados fármacos o drogas de acción multifuncional.
Descripción de la invención
El objeto de esta invención se refiere a nuevos compuestos, derivados de aminoácidos dicarboxílicos hasta ahora no descritos en la literatura científica, que presentan en una sola molécula una o mas actividades biológicas que los convierten en productos potencialmente útiles para el tratamiento de EN, y en particular de la EA.
La presente invención se basa en que los inventores han sintetizado una familia de nuevos compuestos, de fórmula general I, hasta ahora no descritos. Estos nuevos compuestos, sometidos a evaluación farmacológica, han presentado interesantes actividades biológicas:
Así pues, son productos potencialmente útiles como agentes terapéuticos. Los resultados obtenidos muestran que nos hallamos ante una familia de productos con acción multifuncional, tal como han sido descritos anteriormente.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a los mismos productos de fórmula general (I):
donde:
R2, R3 representa un átomo de hidrógeno o grupos arilo o heteroarilo, alquilos lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos con cualquier grupo químico, carbamatos en los que R2 representa -O-arilos u -O-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos por cualquier grupo químico, derivados de urea en los que R2 representa -NH-arilos o -NH-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos por cualquier grupo químico, imidas. En general, cualquier grupo químico capaz de generar la molécula representada en la fórmula general I.
o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos representados con la fórmula general (I) en la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica con actividad neuroprotectora, útiles para el tratamiento de patologías o enfermedades neurodegenerativas o, en general, de enfermedades susceptibles de beneficiarse de las actividades biológicas mostradas por los productos descritos en la presente invención, o bien de una sal, derivado, profármacos o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende...
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula general (I):
donde:
R2, R3 representa un átomo de hidrógeno o grupos arilo o heteroarilo, alquilos lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos con cualquier grupo químico, carbamatos en los que R2 representa -O- arilos u -O-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos por cualquier grupo químico, derivados de urea en los que R2 representa -NH-arilos o -NH-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos por cualquier grupo químico, imidas. En general, cualquier grupo químico capaz de generar la molécula representada en la fórmula general I.
o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es un grupo alquilo C2-C8 lineal o ramificado.
3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 es un grupo alquilo C5-C7 lineal.
4. Compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3.
5. Compuesto según la reivindicación 1 en el que G1 es un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-C3.
6. Compuesto según la reivindicación 1 en el que n tiene el valor de 2.
7. Compuesto según la reivindicación 1 en el que R4 representa un grupo piperidin-4-il-etilo opcionalmente sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 7 en el que el grupo piperidin-4-il-etilo está sustituido en su átomo de nitrógeno con un grupo arilalquilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8 en el que el grupo arilalquilo es un grupo bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, ciano, nitro y átomos de halógeno,
10. Compuesto según la reivindicación 9 en el que el grupo arilalquilo es un grupo bencilo no sustituido.
11. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
12. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Composición según la reivindicación 12 caracterizada porque comprende, además, uno o mas agentes terapéuticos adicionales.
14. Uso de un compuesto de fórmula general (I)
en el que R1, R2, R3, R4, G1 y n tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados procesos oxidativos como etiología de dichos trastornos o enfermedades.
15. Uso según la reivindicación 14 caracterizado porque los trastornos o enfermedades son aquellos en los que esta implicado un déficit o disfunción de la neurotransmisión colinérgica.
16. Uso según la reivindicación 14 caracterizado porque los trastornos o enfermedades son aquellos en los que esté implicada la agregación del péptido amiloide en sus diferentes grados: oligómeros, protofiblillas, fibrillas, agregados fibrilares, placas seniles, etc.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 caracterizado porque el trastorno o enfermedad pertenece al grupo de las enfermedades neurodegenerativas.
18. Uso según la reivindicación 17 caracterizado porque que dicha enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o cualquier otra que se caracterice por procesos neurodegenerativos tales como la pérdida neuronal, fallos en los procesos de neurotransmisión o aparición de agregados del péptido amiloide.
19. Procedimiento para la obtención de un compuesto fórmula general (I)
donde:
R2, R3 representa un átomo de hidrógeno o grupos arilo o heteroarilo, alquilos lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos con cualquier grupo químico, carbamatos en los que R2 representa -O- arilos u -O-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos por cualquier grupo químico, derivados de urea en los que R2 representa -NH-arilos o -NH-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos o sustituidos por cualquier grupo químico, imidas. En general, cualquier grupo químico capaz de generar la molécula representada en la fórmula general I.
o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo.
caracterizado por las siguientes etapas:
opcionalmente la hidrólisis del compuesto (Ia) en el que R2 es un grupo terc-butiloxicarbonilo por tratamiento con un ácido fuerte y posterior acilación del producto resultante por reacción con un cloruro de ácido de fórmula R2COCl o con un anhídrido de fórmula (R2CO)2O en un disolvente apolar anhídro.
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