NUEVOS COMPUESTOS.

Un compuesto de la fórmula (I) R 1 representa NH2 o R 1 representa un grupo metilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4,

cicloalquilo C3-C6, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C4, S(O)vCH3 y NR 4 R 5 ; X representa O o S; R 2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , -COOR 6 , -NR 6 COR 7 , -S(O)mR 6 , -SO2NR 6 R 7 , -NR 6 SO2 R 7 , alquilo C1-C2, trifluorometilo, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, trifluorometoxi, alcoxi C1-C2 o alcanoílo C1-C2; A representa un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR 8 R 9 , -CONR 8 R 9 , -COOR 8 , -NR 8 COR 9 , -S(O)sR 8 , -SO2NR 8 R 9 , -NR 8 SO2R 9 , alquilo C1-C6, trifluorometilo, -(CH2)tR 10 , -O(CH2)tR 11 o -OR 12 ; n representa un número entero 1 ó 2; y cuando n representa 2, cada grupo R 3 puede seleccionarse independientemente; R 3 representa un grupo -W-Y-Z en el que: W representa O, S(O)r, NR 13 , CH2, -CH2-O- o un enlace; Y representa un enlace o un grupo -(CH2)p-T-(CH2)q- en el que p y q representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; y T representa O, -CO- o CR 14 R 15 ; R 14 y R 15 representa independientemente H, CH3 o F; o R 14 representa H o CH3 y R 15 representa hidroxilo o OCH3; o el grupo CR 14 R 15 junto representa un anillo cicloalquilo C3-C6; Z representa: (a) un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -NR 16 R 17 , -CONR 16 R 17 , -COOR 16 , -COR 16 , -NR 16 COR 17 , -S(O)uR 16 , -SO2NR 16 R 17 , -NR 16 SO2R 17 , hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR 18 R 19 ; o (b) un anillo saturado de 3 a 7 miembros que incorporan opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo saturado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, -NR 16 R 17 , -CONR 16 R 17 ,-COOR 16 , -COR 16 , -NR 16 COR 17 , -S(O)uR 16 , -SO2NR 16 R 17 , -NR 16 SO2R 17 , hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR 18 R 19 ; con tal de que dicho anillo monocíclico saturado Z no está unido a Y a través de nitrógeno si el grupo -W-Y- representa -(CH2)2-4- o -O-(CH2)2-4- cuando el anillo Z saturado está también no sustituido; o (c) si W representa O, después Z puede representar también hidroxilo, OCH3, CF3, CHF2 o CH2F, con tal de que el grupo -Y-Z no representa por ello -O-(CH2)2-4-OCH3; R 10 y R 11 representa independientemente NR 20 R 21 donde R 20 y R 21 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4; o el grupo NR 20 R 21 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR 22 ; cuando R 22 es hidrógeno o alquilo C1-C6; o R 10 y R 11 representan independientemente alcoxi C1-C6 R 4 y R 5 representan de forma independiente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR 4 R 5 representa un anillo azacíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR 23 ; donde R 23 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R 6 y R 7 representan independientemente H o alquilo C1-C2; R 8 , R 9 y R 12 representan independientemente H o alquilo C1-C6; R 13 representa H o alquilo C1-C4; R 16 y R 17 representan independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; o el grupo NR 16 R 17 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR 24 ; donde R 24 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; R 18 y R 19 representan independientemente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR 18 R 19 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR 25 ; donde R 25 es hidrógeno o alquilo C1-C4; m, r, s, u y v representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; t representa un número entero 2, 3 ó 4; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables: con la condición de que se excluyan los dos siguientes compuestos: 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3- tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofencarboxamida

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2002/001403.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: ASTRAZENECA AB, GLOBAL INTELLECTUAL PROPERTY 151 85 SODERTALJE SUECIA.

Inventor/es: JOHNSTONE, CRAIG, POYSER, JEFFREY PHILIP, FAULL, ALAN, MORLEY,ANDREW.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 19 de Julio de 2002.

Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D231/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/56 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
  • C07D333/38 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D409/10 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/10 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D491/08 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas puenteados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/381 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • C07D333/38 C07D 333/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D409/02 C07D 409/00 […] › que contienen dos heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • C07D333/38 C07D 333/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D409/02 C07D 409/00 […] › que contienen dos heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

a

de

tiofencarboxamida,

La presente invención se refiere derivados a los procesos y a los intermedios usados en su preparación, a las composiciones

farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

La familia NF-kB (factor nuclear kB) se compone de homo-y hetero-dímeros de la familia Rel de factores de transcripción. Un papel clave de estos factores de transcripción es inducir y coordinar la expresión de un amplio espectro de genes proinflamatorios incluyendo citocinas, quimiocinas, interferones, proteínas MHC, factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular (para revisiones véase Verma et al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455, 1994; Bauerle y Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes y Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997).

El complejo dímero de la familia Rel más normalmente encontrado está compuesto de NFkB p50 y RelA p65 (Baeuerle y Baltimore, Cell 53:211-217,1988; Baeuerle y Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698, 1989). En condiciones de descanso los dímeros NF-kB se mantienen en el citoplasma mediante un miembro de la familia IkB de proteínas inhibidoras (Beg et al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore y Morin, Trends Genet 9:427-433, 1993; Haskil et al., Cell 65:1281-1289, 1991). Sin embargo, después de la activación celular por una variedad de citocinas u otros estímulos externos, las proteínas IºB llegaron a ser fosforiladas en dos residuos de suero críticos (Traenckner et al., EMBO J., 14:2876, 1995) y son dianizados para ubiquitinación y degradación mediada con proteosoma (Chen, Z.J. et al., Genes y Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:10599-10603, 1995). La NF-ºB liberada se puede luego desplazar al núcleo y activar la transcripción del gen (Beg et al., Genes Dev., 6:1899-1913, 1992).

Un amplio intervalo de estímulos externos se ha demostrado que es capaz de activar NF-ºB (Baeuerle, P. A., y Baichwal, V. R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997). Aunque la mayoría de activadores NF-ºB dan como resultado la fosforilación IºB, está claro que múltiples rutas conducen a este caso clave. La activación de NF-ºB mediada con receptores depende de interacciones específicas entre las moléculas de señalización del receptor y adaptador (por ejemplo, TRADD, RIP, TRAF, MyD88) y quinasas asociadas (IRAK, NIK) (Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:97929796, 1997; Natoli et al., JBC 272:26079-26082, 1997). Tensiones ambientales tales como luz UV y radiación-º parecen estimular mecanismos alternativos, peor definidos, por NF-ºB.

Publicaciones recientes han aclarado parcialmente la activación NF-ºB. Este trabajo ha identificado tres enzimas clave que regulan interacciones IºB/NF-ºB específicas: NF-ºB que induce quinasa (NIK) (Boldin et al., Cell 85:803-815, 1996), quinasa-1 IºB (IKK-1) (Didonato et al., Nature 388:548, 1997; Regnier at. al., Cell

90:373 1997) y quinasa-2 IºB (IKK-2) (Woronicz et al., Science 278:866, 1997; Zandi et al., Cell 91:243, 1997).

NIK parece que representa un mediador común de NF-ºB que señala cascadas desconectadas por factor de necrosis tumoral e interleucina-1, y es un potente inductor de fosforilación de IºB. Sin embargo, NIK es incapaz de fosforilar IºB directamente.

Se piensa que IKK-1 y IKK-2 se tienden inmediatamente aguas abajo de NIK y pueden fosforilar directamente todos los tres subtipos IºB. IKK-1y IKK-2 son idénticos en un 52% a nivel aminoácido pero parece que tienen similares especificidades de sustrato; sin embargo, las actividades de las enzimas parece que son diferentes: IKK-2 es varias veces más potente que IKK-1. Los datos de expresión, acoplados con estudios de mutagénesis, sugieren que IKK-1 y IKK-2 son capaces de formar homo-y heterodímeros a través de sus motivos en cremallera de leucina en C terminal, siendo la preferida la forma heterodimérica (Mercurio et al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999; Zandi et al., Science; 281:1360, 1998; Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319, 1998).

NIK, IKK-1 y IKK-2 son todas quinasas de serina/treonina. Datos recientes han demostrado que las tirosinquinasas juegan también un papel en la regulación de la activación de NF-ºB. Numerosos grupos han demostrado que la activación NF-ºB inducida por TNF-º puede ser regulada por tirosinfosfatasas de proteína (PTP) y tirosinquinasa (Amer et al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et al., JBC 273:3356133565, 1998; Kaekawa et al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et al., JBC 271 31049-31054, 1996). El mecanismo de acción de estas enzimas parece que estará en regular el estatus de fosforilación de IºB. Por ejemplo, PTP1B y una tirosinquinasa no identificada parece que controlan directamente la fosforilación de un resto de lisina (K42) en IºB-º, que alternativamente tiene una influencia crítica en la accesibilidad de los restos de serina adyacentes como dianas para la fosforilación mediante IKK.

Varios grupos han demostrado que IKK-1 y IKK-2 forman parte de una estructura “signalosoma” en asociación con proteínas adicionales que incluyen IKaI (Cohen et al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et al., Nature 395:297-300, 1998), MEKK-1, quinasa fosfatasa MaP supuesta (Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998), así como NIK y IºB. Esta emergiendo actualmente que los datos sugieren que aunque ambos IKK-1 y IKK-2 se asocian con NIK, son activados diferencialmente, y por tanto pueden representar un importante punto de integración para el espectro de señales que activan NF-ºB. De manera importante, MEKK-1 (uno de los componentes del signalosoma supuesto y una diana para la luz UV, moléculas de señalización inducida LPS y pequeñas GTPasas) se ha encontrado que activan IKK-2 pero no IKK-1. De forma similar, la fosforilación de NIK de IKK-1 da como resultado un drástico incremento de la actividad IKK-1 pero sólo un pequeño efecto sobre IKK-2 (para revisión, véase Mercurio, F., y Manning, A.M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999).

La inhibición de la activación del NF-ºB es probable que sea de amplia utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Hay una evidencia acumulada de que la señalización del NF-ºB juega un papel significativo en el desarrollo del cáncer y de la metástasis. La expresión anormal de c-Rel, NF-ºB2 o IºBº se ha descrito en numerosos tipos de tumores y estirpes celulares de tumores, y hay actualmente datos que muestran que la señalización constitutiva de NF-ºB mediante IKK-2 tiene lugar en un amplio intervalo de estirpes celulares tumorales. Esta actividad se ha ligado a varios defectos aguas arriba en la señalización del factor de crecimiento de manera que el establecimiento de bucles de autocrina, o la presencia de productos oncogénicos, por ejemplo, Ras, AKT, Her2, que están involucrados en la activación del complejo IKK. Se cree que la actividad constitutiva de NF-ºB contribuye a la oncogénesis a través de la activación de un intervalo de genes anti-apoptóticos, por ejemplo, A1/Bfi-1, IEX-1, XIAP, que conducen a la supresión de rutas de muerte celular, y regulación transcripcional por incremento de ciclina D1 que fomenta el crecimiento celular. Otros datos indican que esta ruta va a estar involucrada probablemente también en la regulación de la adherencia celular y proteasas superficiales de la célula. Esto sugiere un posible papel adicional para la actividad de NF-ºB en el desarrollo de la metástasis. La evidencia que confirma la participación de la actividad de la NF-ºB en la oncogénesis incluye la inhibición del crecimiento de la célula del tumor in vitro e in vivo en la expresión de una forma modificada de IºB º (super-represor IºBº).

Además de la señalización constitutiva NF-ºB observada en muchos tipos de tumores, se ha informado de que NF-ºB está también activado en respuesta a ciertos tipos de quimioterapia. La inhibición de la activación con NF-ºB a través de la expresión de la forma super-represora de IºBº en paralelo con tratamiento con quimioterapia se ha demostrado que realza el efecto antitumoral de la quimioterapia en

modelos de xenoinjertos. La actividad del NF-ºB está por tanto implicada también en la

quimiorresistencia inducible....

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 en la que:

R1 representa NH2 o R1 representa un grupo metilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C4, S(O)vCH3 y NR4R5;

10 X representa O o S; R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)mR6, -SO2NR6R7, -NR6SO2 R7, alquilo C1-C2, trifluorometilo, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, trifluorometoxi, alcoxi C1-C2 o alcanoílo C1-C2; A representa un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que

15 contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR8R9, -CONR8R9, -COOR8, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6, trifluorometilo, -(CH2)tR10, -O(CH2)tR11 o -OR12;

20 n representa un número entero 1 ó 2; y cuando n representa 2, cada grupo R3 puede seleccionarse independientemente; R3 representa un grupo -W-Y-Z en el que: W representa O, S(O)r, NR13, CH2, -CH2-O-o un enlace; Y representa un enlace o un grupo -(CH2)p-T-(CH2)q-en el que p y q representan

25 independientemente un número entero 0, 1 ó 2; y T representa O, -CO-o CR14R15; R14 y R15 representa independientemente H, CH3 o F;

o R14 representa H o CH3 y R15 representa hidroxilo o OCH3;

o el grupo CR14R15 junto representa un anillo cicloalquilo C3-C6; Z representa:

(a) un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, R16

- NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)u,

- SO2NR16R17 , -NR16SO2R17, hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR18R19; o

(b) un anillo saturado de 3 a 7 miembros que incorporan opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo saturado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, -NR16R17 , -CONR16R17,-COOR16 , -COR16 ,

R16

- NR16COR17 , -S(O)u, -SO2NR16R17 , -NR16SO2R17, hidroxilo, alquenilo C2-C6,

alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR18R19; con tal de que dicho anillo monocíclico saturado Z no está unido a Y a través de nitrógeno si el grupo -W-Y-representa -(CH2)2-4 -o -O-(CH2)2-4 -cuando el anillo Z saturado está también no sustituido; o

(c) si W representa O, después Z puede representar también hidroxilo, OCH3, CF3, CHF2 o CH2F, con tal de que el grupo -Y-Z no representa por ello -O-(CH2)2-4-OCH3;

R10 R11 NR20R21 R20 R21

y representa independientemente donde y son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4; o el grupo NR20R21 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR22; cuando R22

R10 R11

es hidrógeno o alquilo C1-C6; o y representan independientemente alcoxi C1-C6

R4 y R5 representan de forma independiente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR4R5 representa un anillo azacíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR23; donde R23 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R6 y R7 representan independientemente H o alquilo C1-C2; R8, R9 y R12 representan independientemente H o alquilo C1-C6;

R13 representa H o alquilo C1-C4;

R16 R17

y representan independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; o el grupo NR16R17 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR24; donde R24 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; R18 y R19 representan independientemente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR18R19 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR25; donde R25 es hidrógeno o alquilo C1-C4; m, r, s, u y v representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; t representa un número entero 2, 3 ó 4;

y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables: con la condición de que se excluyan los dos siguientes compuestos:

2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofencarboxamida.

2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa oxígeno.

3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 representa NH2.

4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa, opcionalmente, fenil opcionalmente sustituido o piridil opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa H.

6. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa O, CH2 o un enlace.

7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de:

2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(4-clorofenil)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1-metilperhidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(4-etanosulfonilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ilmetoxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-acetil)piperazin-1-il]-piridin}-3-tiofencarboxamida; (R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-(2-metoxietil)-piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(N-metanosulfonil)-piperidin-4-iloxi]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-S-{3-[6-(pirrolidin-1-il)-S-metil]piridina }-3-tiofen-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tien-2-ilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopentilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-benciloxi)piridin]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopropilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; (S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidropiran-4-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrotiopiran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropilazetidin-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(benciloxi-2-etoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-[6-(N-metilpiperidin-3-iloxi)]piridin)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(2-(1-pirrolidin-2-ona)etoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-(morfolin-4-il))piridin]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil )-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-ciclopropilmetoxifenil )-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-morfolinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-pirrolidinil)]pirimidinil)-3 -tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(-5-[2-{4H-piperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-metilpiperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{2(S)-aminocarbonilpirrolidin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-acetilpiperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[4,4-difluoropiperidin-1-il]}pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[3,3-difluoropirrolidin-1-il]}pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(5-N-morfolinometil)tienil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-benciloxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(4-fluorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-fluorofenil]etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-clorofenil]etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-feniletoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-clorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-morfolinil)]etiltio)fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-pirrolidinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-piperidinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidinil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(N-imidazolil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-{(1-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-ciclopropilmetiltio)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-isopropilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-t-butiloxicarbonilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(4,4-diftuoropiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2-carboxamida; 3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-{4-morfolino}metil)piridin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-4-isobutoxifenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[2-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}fenil)tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1-{piperidin-1-il}etil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(1R)-1-morfolin-4-iletil]fenil}tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}fenil)tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 5-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}-2-[(aminocarbonil)amino]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; (1S)-2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(1-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofen-3-carboxamida; 2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(1-metil-1-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((2-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-dietilaminocarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]-tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-({(2-hidroxietil)piperazin-1-il}metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[4-morfolino]metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)aminol-5-[4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-piperazin-1-ilfenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(ciclopentiloxi)-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil] tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)-4-pirrolidin-1-ilfenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-piperidin-1-il-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoxietoxi)-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-morfolin-4-il-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida; (3R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; (3S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-[tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(tetrahidropiran-4-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopropilmetoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopentiloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-etilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-ter-butiloxicarbonil-3-pirrolidinil)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; (2R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetilpiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-cloro-2-[(1-isopropilprrolidin-3-il)]oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-ciano-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metoxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-trifluorometilfenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-trifluorometilfenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-metoxifenil)}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil}3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{(2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil)}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{(2-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-il}acetil)fenil]3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(4-hidroxi-1-piperidinil)etoxi}fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida;

5 (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoximetilpirrolidin-1-ilmetil)fenil] tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-aminocarbonilpiperidin-1-ilmetil)feniltiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(3-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3

10 carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(3-{morfolin-4-il}pirrolidin-1-il)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}tiofen-3-carboxamida;

15

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

20

(a) la reacción de un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en el que A, R2, R3 y n están definidas en la reivindicación 1 con un isocianato o un isotiocianato o un derivado de acilo, R1-CO-L en el que L es un grupo saliente; o

(b) la reacción de un compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que R3, n y A son las definidas en la reivindicación 1. con un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en el que X, R1 y R2 son las definidas en la reivindicación 1 y LG representa un grupo saliente; o

(c) reacción del compuesto de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en el que R3, n y A son las definidas en la reivindicación 1 y LG representa un 10 grupo saliente,

con un compuesto de fórmula (VI) en el que X, R1 y R2 son las definidas en la reivindicación 1; y, cuando sea necesario, transformar el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o transformar el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I); y cuando se desee convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en su isómero óptico.

**(Ver fórmula)**

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en asociación con un auxiliar, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 9, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en terapia.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK-2.

13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad inflamatoria.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es asma.

15. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es artritis reumatoide.

16. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es esclerosis 5 múltiple.

17. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

10 18. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es cáncer.


 

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Moduladores de ROR gamma (RORgamma), del 18 de Marzo de 2020, de Lead Pharma B.V: Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H o metilo, estando el metilo, […]

Dihidropirazoles, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso para el tratamiento de trastornos de fertilidad, del 11 de Marzo de 2020, de MERCK PATENT GMBH: Compuesto de formula (I-B) **(Ver fórmula)** en la que R1 indica Hal, A, CN, -E-fenilo o Het3; R2 indica Hal, A, OA, NH2, CN, SA, SO2A, SO2NH2, O-fenilo […]

Compuestos heteroarilo bicíclicos sustituidos como agonistas RXR, del 19 de Febrero de 2020, de Connexios Life Sciences Pvt. Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde: R1 es seleccionado del grupo consistente de H y alquilo-C1-C6; R2 y R3 […]

Sulfonilamidas sustituidas para combatir parásitos animales, del 5 de Febrero de 2020, de BAYER CROPSCIENCE AG: Uso de un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que M representa un resto seleccionado de las fórmulas (IIa-IIf): **(Ver fórmula)** donde […]

Pirrolidinonas como herbicidas, del 5 de Febrero de 2020, de FMC CORPORATION: Compuesto seleccionado de la Fórmula 1, N-óxidos y sales del mismo: **(Ver fórmula)** donde Q1 es un sistema de anillos de naftalenilo o anillo de fenilo, estando […]

Inhibidores de bromodominio, del 4 de Diciembre de 2019, de Celgene Quanticel Research, Inc: Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que, R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, […]

Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de utilización, del 20 de Noviembre de 2019, de Agios Pharmaceuticals, Inc: Compuesto que presenta la fórmula Ia o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: **(Ver fórmula)** el anillo A se selecciona de fenilo, […]

Compuestos como moduladores de tirosina cinasa, del 8 de Noviembre de 2019, de ALLERGAN, INC.: Compuesto representado por la fórmula I:**Fórmula** en la que X es NH o S; R1 se selecciona del grupo que consiste en C(O)(CR5R6)dN(R4)2, […]

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