Nuevos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.

Un compuesto según la Fórmula VIa:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Nuevos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de JAK, una familia de tirosina quinasas que están involucradas en la modulación de la degradación del cartílago, degeneración de las articulaciones y enfermedades que implican dicha degradación y/o inflamación. La presente invención proporciona también procedimientos para la producción de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procedimientos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que implican la degradación de cartílagos, huesos y/o articulaciones, afecciones que implican respuestas inflamatorias o inmunes, estados de enfermedad impulsados por endotoxinas, enfermedades que implican un deterioro del recambio del cartílago (por ejemplo, enfermedades que implican la estimulación anabólica de condrocitos) , malformaciones congénitas de cartílago, enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6, enfermedades proliferativas y rechazo de trasplante (por ejemplo, rechazo de trasplante de órganos) , y/o procedimientos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades que implican la degradación del cartílago, la degradación y/o la inflamación de las articulaciones mediante la administración de un compuesto de la invención.

Las quinasas Janus (JAK) son tirosina quinasas citoplasmáticas que transducen la señalización de las citoquinas desde los receptores de membrana a factores de transcripción STAT. Se describen cuatro miembros de la familia JAK, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Tras la unión de la citoquina a su receptor, los miembros de la familia JAK se auto-transfosforilan y/o se transfosforilan entre sí, seguido por la fosforilación de STAT que, a continuación, migran al núcleo para modular la transcripción. La transducción de la señal intracelular JAK-STAT sirve a los interferones, la mayoría interleucinas, así como a una diversidad de citoquinas y factores endocrinos, tales como EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF, PRL Vainchenker W. et al (2008) .

La combinación de modelos genéticos y la investigación de inhibidores de JAK de molécula pequeña revelaron el potencial terapéutico de diversas JAKs. La JAK3 es validada por la genética del ratón y del ser humano como un objetivo de inmunosupresión (O'Shea J. et al. (2004) ) . Los inhibidores de JAK3 fueron incluidos con éxito en el desarrollo clínico, inicialmente para el rechazo de trasplante de órganos, pero más tarde también en otras afecciones inmuno-inflamatorias, tales como la artritis reumatoide (RA) , psoriasis y enfermedad de Crohn (http://clinicaltrials.gov/) .

TYK2 es un objetivo potencial para las enfermedades inmuno-inflamatorias, siendo validado por la genética humana y estudios knock-out de ratones (Levy D. y C. Loomis (2007) ) .

JAK1 es un nuevo objetivo en el área de las enfermedades inmuno-inflamatorias. JAK1 heterodimeriza con las otras JAKs para transducir la señalización pro-inflamatoria impulsada por citoquinas. Por lo tanto, se espera que la inhibición de JAK1 y/o otras JAKs tenga un beneficio terapéutico para un rango de afecciones inflamatorias, así como para otras enfermedades impulsadas por la transducción de señales mediada por JAK.

Antecedentes de la invención El cartílago es un tejido avascular en el que los condrocitos son el principal componente celular. Los condrocitos en el cartílago articular normal ocupan aproximadamente el 5% del volumen de tejido, mientras que la matriz extra-celular representa el 95% restante del tejido. Los condrocitos secretan los componentes de la matriz, principalmente, proteoglicanos y colágenos, que a su vez suministran a los condrocitos un entorno adecuado para su supervivencia bajo estrés mecánico. En el cartílago, el colágeno de tipo II, junto con la proteína de colágeno de tipo IX, está dispuesto en estructuras sólidas similares a fibrillas que proporcionan al cartílago una gran resistencia mecánica. Los proteoglicanos pueden absorber agua y son responsables de las propiedades elásticas y de absorción de choques del cartílago.

Uno de los papeles funcionales de un cartílago en la articulación es permitir que los huesos se articulen suavemente entre sí. La pérdida del cartílago articular, por lo tanto, hace que los huesos se rocen entre sí dando lugar a dolor y pérdida de movilidad. La degradación del cartílago puede tener diversas causas. En las artritis inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, por ejemplo, la degradación del cartílago es causada por la secreción de proteasas (por ejemplo, colagenasas) por los tejidos inflamados (por ejemplo, sinovio inflamado) . La degradación del cartílago puede ser también el resultado de una lesión del cartílago, debido a un accidente o cirugía, o una carga o 'desgaste' exagerados. La capacidad del tejido cartilaginoso para regenerarse después de dichas lesiones es limitada. Los condrocitos en un cartílago lesionado muestran, frecuentemente, una menor actividad (anabólica) de síntesis de cartílago y/o una mayor actividad de degradación (catabólica) de cartílago.

La degeneración del cartílago es la marca distintiva de diversas enfermedades, entre las cuales la artritis reumatoide y la osteoartritis son las más destacadas. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad degenerativa crónica de las articulaciones, caracterizada por inflamación y destrucción de las estructuras articulares. Cuando la enfermedad no está

controlada, conduce a una discapacidad y dolor considerables debido a la pérdida de funcionalidad de las articulaciones e incluso a la muerte prematura. El objetivo de una terapia de AR, por lo tanto, no solo es retrasar la enfermedad, sino conseguir la remisión para detener la destrucción de las articulaciones. Además de la gravedad de la evolución de la enfermedad, la alta prevalencia de la AR (~ 0, 8% de los adultos están afectados en todo el mundo) significa un alto impacto socio-económico (para revisiones acerca de AR, se hace referencia a Smolen y Steiner (2003) , Lee y Weinblatt (2001) ; Choy y Panayi (2001) ; O'Dell (2004) y Firestein (2003) ) .

La osteoartritis (conocida también como OA o artritis de desgaste y desgarro) , es la forma más común de artritis y se caracteriza por la pérdida del cartílago articular, asociada frecuentemente con la hipertrofia del hueso y dolor. La enfermedad afecta principalmente a las manos y a las articulaciones que soportan peso, tales como las rodillas, las caderas y la columna vertebral. Este proceso adelgaza el cartílago. Cuando el área de la superficie ha desaparecido debido al adelgazamiento, se alcanza una osteoartritis de grado I; cuando el área de la superficie tangencial ha desaparecido, se alcanza una osteoartritis de grado II. Hay niveles adicionales de degeneración y destrucción, que afectan a las capas profundas y calcificadas del cartílago que limitan con el hueso subcondral. Para una extensa revisión sobre la osteoartritis, se hace referencia a Wieland et al., 2005.

Las manifestaciones clínicas del desarrollo de la afección de osteoartritis son: aumento del volumen de la articulación, dolor, crepitación y discapacidad funcional que conducen al dolor y a una movilidad reducida de las articulaciones. Cuando la enfermedad se desarrolla adicionalmente, hace aparición el dolor en reposo. Si la afección persiste sin corrección y/o terapia, la articulación se destruye, conduciendo a la discapacidad. Entonces, se requiere cirugía de reemplazo con prótesis total.

Se han desarrollado procedimientos terapéuticos para la corrección de las lesiones del cartílago articular que aparecen durante la enfermedad artrósica, pero hasta ahora ninguno de los mismos ha sido capaz de mediar en la regeneración del cartílago articular in situ e in vivo.

La osteoartritis es difícil de tratar. En la actualidad, no hay disponible ninguna cura y el tratamiento se centra en aliviar el dolor y prevenir que la articulación afectada se deforme. Los tratamientos comunes incluyen el uso de fármacos antiinflamatorios, no-esteroides (NSAIDs) . Aunque se han recomendado suplementos dietéticos, tales como la condroitina y sulfato de glucosamina, como opciones seguras y eficaces para el tratamiento de la osteoartritis, un ensayo clínico reciente reveló que ninguno de los dos tratamientos redujo el dolor asociado a la osteoartritis. (Clegg et ah, 2006) . En conjunto, no hay disponibles fármacos para osteoartritis modificadores de la enfermedad.

En casos graves, puede necesitarse un reemplazo de la articulación. Esto es especialmente cierto para las caderas y las rodillas. Si una articulación es extremadamente dolorosa y no puede ser remplazada,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la Fórmula VIa:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad 15 farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento, prevención o profilaxis de enfermedades que implican la degradación de cartílagos, huesos y/o articulaciones, por ejemplo, osteoartritis; y/o afecciones que implican respuestas inflamatorias o inmunes, tales como enfermedad de 20 Crohn, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo asma, rinitis) , artritis idiopática juvenil, colitis, enfermedades inflamatorias del intestino, estados de enfermedad impulsados por endotoxina (por ejemplo, complicaciones después de cirugía de bypass o estados crónicos de endotoxina que contribuyen, por ejemplo, a insuficiencia cardiaca crónica) , enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago (por ejemplo, enfermedades que implican la estimulación anabólica de condrocitos) , malformaciones congénitas del cartílago,

enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL6 y rechazo de trasplantes (por ejemplo, rechazo de trasplantes de órganos) .

5. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento, prevención o profilaxis de enfermedades proliferativas.

6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o

profilaxis de enfermedades que implican la degradación de cartílagos, huesos y/o articulaciones, por ejemplo, osteoartritis; y/o afecciones que implican respuestas inflamatorias o inmunes, tales como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo asma, rinitis) , artritis idiopática juvenil, colitis, enfermedades inflamatorias del intestino, estados de enfermedad impulsados por endotoxina (por ejemplo, complicaciones después de cirugía de bypass o estados crónicos de endotoxina que contribuyen, por ejemplo, a insuficiencia cardiaca crónica) , enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago (por ejemplo, enfermedades que implican la estimulación anabólica de condrocitos) , malformaciones congénitas del cartílago, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL6 y rechazo de trasplantes (por ejemplo, rechazo de trasplantes de órganos) .

7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende uno o más agentes activos diferentes.

9. Compuesto según la reivindicación 4 ó 5, para su uso en combinación con uno o más agentes activos diferentes.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 6 ó 7, en el que el medicamento es para ser administrado con uno

o más agentes activos diferentes.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, un compuesto según la reivindicación 9 o el uso según la 45 reivindicación 10, en el que el uno o más agentes activos diferentes son agentes terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad que implica inflamación, artritis, trastornos proliferativos, enfermedades autoinmunes, rechazo de transplantes, asma y/o rinitis y/o COPD, IBD, SLE o psoriasis.

12. Composición farmacéutica, compuesto o uso según la reivindicación 11, en el que el uno o más agentes activos diferentes son agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad que implica inflamación seleccionada de entre agentes inmunoreguladores, por ejemplo, azatioprina, corticosteroides (por ejemplo, prednisolona o dexametasona) , ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, muromonab-CD3 (OKT3) , ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam; agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de artritis seleccionados de entre analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) , esteroides, DMARDs sintéticos (por ejemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofin, aurotiomalatode sodio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina y ciclosporina) , y DMARDS biológicos (por ejemplo, infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab y abatacept) ; agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de trastornos proliferativos seleccionados de entre metotrexato, leukovorin, adriamicina, prenisona, bleomicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, doxorubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, anastrozol, goserelina, anticuerpo monoclonal anti-HER2, capecitabina, clorhidrato de raloxifeno, inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGF, inhibidores de proteasoma e inhibidores de hsp90 (por ejemplo, 17-AAG) ; agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes seleccionados de entre glucocorticoides, agentes citostáticos (por ejemplo, análogos de purina) , agentes alquilantes, (por ejemplo, mostazas de nitrógeno (ciclofosfamida) , nitrosoureas, compuestos de platino) , antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, azatioprina y mercaptopurina) , antibióticos citotóxicos (por ejemplo, dactinomicina antraciclinas, mitomicina C, bleomicina y mitramicina) , anticuerpos (por ejemplo, anti-CD20, anti-CD25 o anti-CD3 (OTK3) anticuerpos monoclonales) , ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (sirolimus) , interferones (por ejemplo, IFN-º, º proteínas de unión a TNF (por ejemplo, inflixima, etanercept o adalimumab) , micofenolato, fingolimod y miriocina; agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención del rechazo de trasplantes seleccionados de entre inhibidores de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina o tacrolimus (FK506) ) , inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus) , anti-antiproliferativos (por ejemplo, azatioprina, ácido micofenólico) , corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, hidrocortisona) , anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo monoclonales de receptor anti-IL-2Ra, basiliximab, daclizumab) y anticuerpos policlonales anti células T (por ejemplo, globulina antitimocito (ATG) , globulina anti-linfocito (ALG) ) ; agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de asma y/o rinitis y/o COPD seleccionados de entre agonistas beta2adrenérgicos (por ejemplo, salbutamol, levalbuterol, terbutalina y bitolterol) , epinefrina (inhalado o comprimidos) , anticolinérgicos (por ejemplo, bromuro de ipratropio) , glucocorticoides (orales o inhalados) agonistas º2 de acción prolongada (por ejemplo, salmeterol, formoterol, bambuterol y albuterol oral de liberación sostenida) , combinaciones de esteroides inhalados y broncodilatadores de acción prolongada (por ejemplo fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol) , antagonistas de leucotrienos e inhibidores de síntesis (por ejemplo, montelukast, zafirlukast y zileuton) , inhibidores de liberación de mediadores (por ejemplo, cromoglicato y ketotifeno) , reguladores biológicos de la respuesta IgE (por ejemplo omalizumab) , antihistaminas (por ejemplo ceterizine, cinarizina, fexofenadina) , vasoconstrictores (por ejemplo oximetazolina, xilometazolina, nafazolina y tramazolina) ; agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de IBD seleccionados de entre glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, budesonida) , agentes inmunomoduladores que modifican la síntesis de la enfermedad (por ejemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina y ciclosporina) y agentes inmunomoduladores que modifican una enfermedad biológica (infliximab, adalimumab, rituximab y abatacept) ; agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de SLE seleccionados de entre fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARDs) tales como antipalúdicos (por ejemplo plaquenil, hidroxicloroquina) , inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato y azatioprina) , ciclofosfamida y ácido micofenólico, fármacos inmunosupresores y analgésicos, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, opiáceos (por ejemplo, dextropropoxifeno y co-codamol) , opioides (por ejemplo, hidrocodona, oxicodona o metadona) y el parche transdérmico de fentanilo duragesic; o agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de psoriasis seleccionados de entre tratamientos tópicos, tales como soluciones de baño, cremas hidratantes, cremas medicadas y ungüentos que contienen alquitrán de hulla, ditranol (antralina) , corticosteroides, tales como desoximetasona, fluocinonida, análogos de la vitamina D3 (por ejemplo, calcipotriol) , aceite Argan y retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno) , tratamientos sistémicos, tales como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiurea, sulfasalazina, micofenolato de mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico o agentes biológicos tales como ustekinumab (un bloqueador de IL-12 e IL-23) .