Un compuesto de fórmula general (I): en la que X1 es arilo o heteroarilo,

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alcoxilo(C1-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3-C8), cicloalquil(C3-C6)-alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), alquilcarbonilo(C1-C6), cicloaquilcarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C5), cicloalquilsulfonilo(C3- C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), cicloalcoxicarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alcoxicarbonilo(C1-C6), amino- alquilo(C1-C6), alquilamino(C1-C6)-alquilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))amino- alquilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), cicloalquilamido(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)- alquilamido(C1-C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilaminocarbonilo(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))aminocarbonilo, di-(cicloalquil(C3-C6)-alquil(C1- C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1-C6), cicloalquilamino(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilamino(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))amino, di- (cicloalquil(C3-C6))amino o di-(cicloalquil(C3-C6)-alquil(C1-C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o X1 es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6) o cicloalquil(C3-C6)- alquilo(C1-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)- alcoxilo(C1-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), alquilcarbonilo(C1-C6), cicloaquilcarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)- alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C6), cicloalquilsulfonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1-C6), di-(alquil(C1- C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), cicloalcoxicarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alcoxicarbonilo(C1-C6), amino-alquilo(C1-C6), alquilamino(C1-C6)-alquilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))amino-alquilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), cicloalquilamido(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilamido(C1- C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilaminocarbonilo(C1-C6), di-(alquil(C1- C6))aminocarbonilo, di-(cicloalquil(C3-C6)-alquil(C1-C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1-C6), cicloalquilamino(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilamino(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))amino, di-(cicloalquil(C3-C6))amino o di-(cicloalquil(C3- C6)-alquil(C1-C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o X1 es aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3- C6), alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))amino o cicloalquilamino(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C8), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3- C6), alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))amino o cicloalquilamino(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o X2 se selecciona entre: - halógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3-C6), alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))amino o cicloalquilamino(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y X3 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3-C6), alquilamino(C1-C6), dialquilamino(C1-C6) o cicloalquilamino(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno; o - alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es -(CH2)n-, en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre: - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), ariltio o cicloalquiltio(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2- C6), alqueninilo(C4-C6) o arilo; en el que -heterociclilo- representa un anillo monocíclico de 3 a 12 miembros saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 o un anillo bicíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2, o un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que tiene uno o dos puentes, o un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que contiene uno o mas átomos espiro; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o su solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, entre lo que se incluye una mezcla racémica o polimorfos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas y a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de afecciones mediadas por los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR), en concreto, los del subtipo PPARδ.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad coronaria (EC) es la causa principal de mortalidad entre los pacientes con diabetes de tipo 2 y con síndrome metabólico (es decir, los pacientes que pertenecen a la categoría del “cuarteto mortal” integrado por la tolerancia anormal a la glucosa (TAG), la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad).

Los fibratos hipolipemiantes y las tiazolidinedionas antidiabéticas desempeñan por separado actividades moderadamente eficaces de reducción de los triglicéridos, aunque no son lo suficientemente potentes ni eficaces como para constituir una sola terapia contra la dislipidemia habitualmente observada en los pacientes con diabetes de tipo 2 o síndrome metabólico. Las tiazolidinedionas también reducen poderosamente los niveles de glucosa en sangre de modelos animales y seres humanos con diabetes de tipo 2. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidinedionas y los fibratos ejercen su acción mediante la activación de diferentes factores de transcripción de la familia de los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR), lo que provoca un aumento y una disminución de la expresión de enzimas específicas y apolipoproteínas respectivamente, que desempeñan papeles clave en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Por un lado, los fibratos son activadores del PPARα, y actúan fundamentalmente en el hígado. Por otro lado, las tiazolidinedionas son ligandos de alta afinidad del PPARγ, y actúan fundamentalmente sobre el tejido adiposo.

El tejido adiposo desempeña un papel fundamental en la homeostasis de los lípidos y el mantenimiento del equilibrio energético en los vertebrados. Los adipocitos almacenan la energía en forma de triglicéridos durante los periodos de abundancia nutricional y la liberan en forma de ácidos grasos libres en los momentos de privación nutricional. El desarrollo del tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso de diferenciación continuo a lo largo de la vida. Numerosas pruebas indican el papel fundamental de la activación del PPARγ en el inicio y la regulación de esta diferenciación celular. Durante la diferenciación de los adipocitos, se producen varias proteínas muy especializadas, la mayoría de las cuales está implicada en el almacenamiento y el metabolismo de los lípidos. Todavía no se ha aclarado el vínculo exacto entre la actividad del PPARγ y los cambios en el metabolismo de la glucosa, más concretamente, en la disminución de la resistencia a la insulina en el músculo. Un posible vínculo es a través de los ácidos grasos libres, de modo que esa activación del PPARγ produce lipoproteína lipasa (LPL), proteína transportadora de ácidos grasos (PTAG) y Acil–CoA sintetasa (ACS) en el tejido adiposo, pero no en el tejido muscular. Esto, a su vez, reduce de manera espectacular la concentración de ácidos grasos libres en plasma y, debido a la competición por el sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con tasas metabólicas elevadas cambian finalmente de la oxidación de los ácidos grasos a la oxidación de la glucosa, provocando como consecuencia de ello una reducción en la resistencia a la insulina.

El PPARα está implicado en la estimulación de la β–oxidación de los ácidos grasos. En roedores, el cambio mediado por el PPARα en la expresión de los genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos se basa en el fenómeno de proliferación de peroxisomas, una respuesta celular pleiotrópica restringida principalmente al hígado y riñón, y que puede conducir a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se ha observado en seres humanos. Aparte de su papel en la proliferación de peroxisomas producida en roedores, el PPARα también está implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y seres humanos. Este efecto se basa, al menos parcialmente, en la regulación transcripcional mediada por el PPARα de las apolipoproteínas principales del HDL, apo A–I y apo A–II. La acción hipotrigliceridémica de los fibratos y los ácidos grasos también implica a los PPARα, y se puede resumir en las siguientes etapas: (I) un aumento de la lipólisis y un aclaramiento de los restos de partículas debido a los cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y apo C–III; (II) una estimulación de la absorción de los ácidos grasos celulares y su posterior conversión en derivados de acil–CoA mediante la producción de proteína de unión a ácidos grasos y acilo–CoA sintasa; (III) una inducción de las rutas de β– oxidación de ácidos grasos; (IV) una reducción de la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, y finalmente (V) una disminución de la producción de VLDL. Por consiguiente, tanto el aumento del catabolismo de partículas ricas en triglicéridos como la reducción de la secreción de partículas de VLDL constituyen los mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.

Inicialmente, se afirmó que la activación del PPARδ no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos. (Berger et al., j. Biol. Chem. , 1999, Vol 274, pp. 6718–6725). Más tarde, se ha demostrado que la activación del PPARδ conduce a aumentar los niveles de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333–336). Además, la administración de un agonista del PPARδ a monos Rhesus obesos de mediana edad resistentes a la insulina provocó un espectacular aumento dependiente de la dosis del colesterol HDL en suero, reduciéndose a la vez los niveles de LDL de baja densidad, triglicéridos en ayunas e insulina en ayunas (Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306–5311). El mismo artículo demostró también que la activación del PPARδ aumentó el casete A1 de unión a ATP transportador inverso de colesterol y provocó la salida del colesterol específica de la apolipoproteína A1. La implicación del PPARδ en la oxidación de los ácidos grasos en los músculos se confirmó más tarde en ratones noqueados PPARα. Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089–26097) demostraron que los niveles elevados de PPARδ en el músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPARα.

Recientemente, dos modelos de ratones transgénicos diferentes de sobre–expresión de PPARδ, bien en tejido adiposo (Cell 2003, 113, 159–170) o en tejido muscular (FASEB J. publicado en línea el 2 de octubre de 2003, doi: 10.1096/fj.03–0269fje) han demostrado la sobrerregulación de genes (LPL, FABP, FAT, CD36, CPT1b y ACS) y proteínas (UCP–2) responsables de la absorción y el metabolismo de los lípidos, y del desacoplamiento energético. Ambos tipos de ratones tenían menor tejido adiposo y estaban protegidos frente a la ganancia de peso corporal provocado por una dieta rica en grasas. Además, el tratamiento farmacológico de tanto los ratones resistentes a la insulina inducidos por una dieta rica en grasas como los diabéticos ob/ob con el potente agonista del PPARδ GW501516 demostró una disminución de la glucosa y la insulina en plasma y una mejor sensibilidad a la insulina (PNAS 2003, 100, 15924–15929). Se demostraron, tanto in vivo como in vitro, el aumento en el consumo de oxígeno in vivo que sugiere el cambio de combustible de glucosa a FFA, así como la oxidación de FFA en el músculo esquelético. Dos publicaciones apoyaron la hipótesis de que el músculo esquelético era el principal órgano diana. Ambas publicaciones se referían al tratamiento in vivo de células musculares C2C12 con GW501516, que demostró la regulación de los genes implicados en la hidrólisis de TG y la oxidación de FFA (LPL↑, ACS4↑, CTP1↑), la utilización preferente de los lípidos (PDK4↑), el gasto energético (UCP1↑,–2↑, –3↑) y la salida de lípidos (ABCA↑/G1↑)(BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43–50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 2477–2493). Los mecanismos directos e indirectos demostrados recientemente empujaron a los autores a sugerir...

**(Ver fórmula)**

en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C8), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloaquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C5), cicloalquilsulfonilo(C3– C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6), amino– alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino– alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino, di– (cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X1 es alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6) o cicloalquil(C3–C6)– alquilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloaquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), cicloalquilsulfonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1– C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6), amino–alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino–alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamido(C1– C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1– C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino, di–(cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3– C6)–alquil(C1–C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X1 es aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3– C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y

X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C8), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3– C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X2 se selecciona entre:

• halógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y

X3 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

• halógeno; o

• alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es –(CH2)n–, en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre:

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o cicloalquiltio(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2– C6), alqueninilo(C4–C6) o arilo;

en el que “heterociclilo” representa un anillo monocíclico de 3 a 12 miembros saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 o un anillo bicíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2, o un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que tiene uno o dos puentes, o un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que contiene uno o mas átomos espiro; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o su solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, entre lo que se incluye una mezcla racémica o polimorfos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6),

cicloalquiltio(C3–C8), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloalquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilcarbonilo(C1–C6) arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), cicloalquilsulfonilo(C3– C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6), amino– alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino– alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino, di– (cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X1 es alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6) o cicloalquil(C3–C6)– alquilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloalquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), cicloalquilsulfonilo(C3– C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6), amino– alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino– alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C1–C6), cicloalquil(C3–C6)–

alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino, di– (cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH;

X1 es aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3– C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y

X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3– C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X2 se selecciona entre:

• hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y

X3 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C8), alquinilo(C2–C6), alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno; o

• alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es –(CH2)n–, en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre:

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o cicloalquiltio(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

R2 es hidrógeno, alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6),

alqueninilo(C4–C6) o arilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, entre lo que se incluye una mezcla racémica o polimorfos.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno; o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido

por uno o más halógenos.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno; o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es fenilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno; o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o hidroxilo; o

• arilo, heteroarilo, hetericiclilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o hidroxilo; o

• arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1– C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o hidroxilo; o

• arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), alquilsulfonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o hidroxilo.

16. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es cicloalquilo(C3–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o hidroxilo; o

• arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C5), alquilamino(C1– C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que X1 es cicloalquilo(C3–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o hidroxilo; o

• arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), alquilsulfonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que X1 es cicloalquilo(C3–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o hidroxilo.

19. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o hidroxilo; o

• alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1– C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que X1 es aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o hidroxilo; o

• alcoxilo(C1–C6) que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C8), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno; o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 21–23, en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que X2 es fenilo opcionalmente

sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno; o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que X2 es fenilo.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–20, en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

28. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno, hidroxilo; o

• alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

29. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno; o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1–20, en el que X2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o ciano; o

• alquilo(C1–C6), aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH.

31. Un compuesto según la reivindicación 30, en el que X2 es halógeno o hidroxilo; o

alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

32. Un compuesto según la reivindicación 31, en el que X2 es halógeno.

33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X3 es arileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

34. Un compuesto según la reivindicación 33, en el que X3 es fenileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

35. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que X3 es fenileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo(C1–C6), que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

36. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que X3 es fenileno.

37. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–32, en el que X3 es heteroarileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

• halógeno o

• alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

38. Un compuesto según la reivindicación 37, en el que X3 es heteroarileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo(C1–C6) que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

39. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1 es S.

40. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y2

es O.

41. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.

42. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre:

• alquilo(C1–C6), aralquilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo o aralcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

43. Un compuesto según la reivindicación 42, en el que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre:

• alquilo(C1–C6) o alcoxilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

44. Un compuesto según la reivindicación 43, en el que R1 es hidrógeno.

45. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es hidrógeno o alquilo(C1–C6).

46. Un compuesto según la reivindicación 45, en el que R2 es hidrógeno.

47. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es: ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acético; ácido [4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxi–6–metilhept–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(bifenil–4–il)–pent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]–acético; ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(4–trifluorometilfenil)pent–2–en–4–inilsulfanil]– 2–metil–fenoxi]acético; o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, entre los que se incluye

una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.

48. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1–46, que

es: ácido (Z)–[4–(3,5–difenil–pent–2–en–4–iniloxi)–2–metil–fenoxi]–acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–iniloxi]–2–metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–(piridin–2–il)pent–2–en–4–iniloxi]–2– metilfenoxi]acético; ácido {4–[3–(4–bromo–fenil)–5–(5–metil–tiofen–2–il)–pent–2–en–4–iniloxi]–2– metil–fenoxi}–acético; ácido {2–metil–4–[3–(2–metil–benzofuran–5–il)–5–(5–metil–tiofen–2–il)–pent–2– en–4–iniloxi]–fenoxi}–acético; ácido {4–[3–(4–bromo–fenil)–6–morfolin–4–il–hex–2–en–4–iniloxi]–2–metil– fenoxi}–acético; ácido (2–metil–4–{3–[4–(5–metil–tiofen–2–il)–fenil]–5–fenil–pent–2–en–4–iniloxi}– fenoxi)–acético; o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, entre los que se incluye una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.

49. Una combinación de un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales.

50. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–48 o una combinación según la reivindicación 49, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

51. Una composición farmacéutica según la reivindicación 50 en una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,05 mg a 1.000 mg, preferiblemente, de 0,1 a 500 mg, y especialmente preferido, de 0,5 mg a 200 mg al día de compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–48.

52. Una composición farmacéutica según la reivindicación 50 o la reivindicación 51 para una administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

53. Un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, una combinación según lo definido en la reivindicación 49 o una composición según lo definido

en una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52 para su uso como un medicamento.

54. Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicación 53 para el tratamiento y/o la prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en concreto, por los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR).

55. Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicación 53 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 1; diabetes de tipo 2; dislipidemia; Síndrome X, que incluye el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia anormal a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad; enfermedades cardiovasculares, que incluyen la aterosclerosis; y la hipercolesterolemia.

56. Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicación 53 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, tolerancia anormal a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.

57. Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicación 55 ó 56, en el que la cantidad eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 está en el intervalo de 0,05 mg a 1.000 mg, de preferencia, de 0,1 a 500 mg, y especialmente de preferencia, de 0,5 mg a 200 mg al día.

58. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–48 para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en concreto, por los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR).

59. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–48 para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de la diabetes de tipo 1; diabetes de tipo 2; dislipidemia; Síndrome X, que incluye el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia anormal a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad; enfermedades cardiovasculares, que incluyen la aterosclerosis; y la hipercolesterolemia.