NUEVOS COMPUESTOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES A1 DE ADENOSINA.

Nuevos compuestos como antagonistas de receptores A1 de adenosina La presente invención se refiere a nuevos antagonistas de receptores de adenosina, en particular antagonistas del subtipo del receptor A1 de adenosina, a la utilización de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades susceptible de ser aliviadas por el antagonismo de receptores de adenosina, en particular en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, renales y respiratorias, que se sabe que mejoran mediante la utilización de antagonistas de receptores A1 de adenosina, más específicamente enfermedades tales como fallo cardiaco congestivo, fallo renal, hipertensión intradialítica, hipotensión, isquemia, arritmia supraventricular, daños por reperfusión del miocardio, asma, COPD y rinitis alérgica, haciendo referencia también a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Antecedentes de la invención Los efectos de la adenosina son mediados con intermedio de, como mínimo, cuatro receptores específicos de la membrana celular, identificados hasta el momento y clasificados como receptores A1, A2A, A2B y A3 pertenecientes a la familia de receptores acoplados a la proteína G. Los receptores A1 y A3 regulan de forma descendentes los niveles celulares de cAMP a través de su acoplamiento a las proteínas G, lo que inhibe la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A y A2B se acoplan a las proteínas G que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles intracelulares de cAMP. A través de estos receptores, la adenosina regula un amplio rango de funciones fisiológicas. Por ejemplo, en el sistema cardiovascular la activación del receptor A1 protege los tejidos cardiacos contra los efectos de isquemia e hipoxia (Norton GR y otros Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt 2):H341­9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2):H1113­6). El potencial de los antagonistas A1 para el tratamiento de fallos cardíacos congestivos está bien documentado en la literatura (Jacobson K, Gao Z, Nature Rev. Drug. Disc. 2006; 5, 247­264) y también validado clínicamente por los resultados positivos de pruebas clínicas de fase II con los compuestos BG­9719 (Gottlieb SS y otros, Circulation, 2002, 105, 1349­1353; Biogen idec, Website), BG­9928 (Greenberg BH y otros, Circulation, 2003, 108, Abs 1602) y KW­3902 (Coletta A y otros, Eur. J. Heart Failure, 2006, 8, 547­49; Novacardia, Website 2006). En el riñón, la adenosina ejerce una acción bifásica induciendo vasodilatación con elevadas concentraciones y vasoconstricción a concentraciones bajas. De este modo, la adenosina juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que se pueden mejorar por antagonistas de receptores A1 (Costello­Boerrigter LC, y otros Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475­91; Gottlieb SS., Drugs. 2001; 61(10): 1387­93). Recientemente, el potencial de los antagonistas A1 para el tratamiento de hipotensión intradialítica se ha demostrado en pruebas clínicas (E. Imai; M.Fuji, y otros Kydney International, 2006, 69, 877­883). Además, el antagonista receptor de A1 de adenosina, nuevo, potente y selectivo FR194921 ejerce actividad de incremento cognitivo y actividad ansiolítica sugiriendo potencial terapéutico de dichos compuestos para enfermedades de demencia y ansiedad (Maemoto T; Tada M, J. Pharmacol. Sci., 2004, 96, 42­52). Un informe reciente ha dado a conocer una intensa expresión del receptor A1 de adenosina situada predominantemente en el epitelio bronquial y en los músculos lisos bronquiales. La sensibilidad de los asmáticos a la adenosina inhalada acoplada con una expresión incrementada del receptor A1 de adenosina implica un papel para estos receptores en la patofisiología de asma y otras enfermedades respiratorias (Page C, Eur Respir J, 2007, 31(2):311­9). Algunos derivados del 2­amino­1,3­tiazol son conocidos como antagonistas del receptor de adenosina (Moro S, y otros Med. Res. Rev., 26, 131­159). Algunas solicitudes de patentes han reivindicado selectivamente antagonistas receptores de A2b y A3 (WO9964418, WO0242298, WO05063743) y A2a selectivo (WO06032273) basados en derivados de 2­amino­1,3­tiazol. Un informe (Ijzerman P, y otros J. Med. Chem. 2001, 44, 749­762) ha descrito antagonistas A1 selectivos basados en estas estructuras, pero la potencia y selectividad que se han dado a conocer eran modestos y los resultados fueron obtenidos utilizando ratas en vez de receptores de adenosina humanos. Otros moduladores del receptor de adenosina se dan a conocer en la publicación US 2005/0 004 134 y en la publicación Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11 ((2001)), 2017. Resumen de la invención ES 2 366 075 T3 Se ha descubierto ahora de manera sorprendente que nuevos derivados de 5­ciano­2­amino­1,3­tiazol son potentes y selectivos del receptor A1 de adenosina y, por lo tanto, pueden ser utilizados en el tratamiento o prevención de enfermedades susceptibles de mejora por el antagonismo del receptor A1 de adenosina. Además, se ha descubierto que la introducción de un grupo ciano en la posición 5 del anillo tiazol juega un papel esencial en la actividad de los compuestos reivindicados en la presente invención contra el receptor A1 de adenosina, tal como se puede demostrar en el ejemplo siguiente. 2 Constante de inhibición (Ki) contra el receptor A1 de Constante de inhibición (Ki) contra el receptor A1 de adenosina > 1 µM adenosina = 17 nM (ejemplo 8 de la presente solicitud) Otros objetivos de la presente invención son dar a conocer un método para la preparación de dichos compuestos; 5 composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos; utilización de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor A1 de adenosina; métodos de tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor A1 de adenosina, 10 comprendiendo la administración de los compuestos de la invención a un individuo que necesita tratamiento y la combinación de dichos compuestos con uno o varios de los siguientes medicamentos: (a) inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (inhibidores ACE), (b) antagonistas del receptor de angiotensina (ARB), (c) estatinas, (d) beta­bloqueantes, (e) antagonistas del calcio y (f) diuréticos, (g) 15 antagonistas de leucotrienos, (h) corticosteroides, (i) antagonistas de aldosterona, (j) antagonistas de histamina, (k) antagonistas de CRTh2, (l) inhibidores de renina, (m) antagonistas de vasopresina Descripción detallada de la invención ES 2 366 075 T3 20 Por lo tanto, la presente invención está destinada a derivados de 2­amino­5­ciano­1,3­tiazol de fórmula (I) En la que: ­ R 1 representa un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende átomos de halógenos, grupos alquilo, cicloalquilo, hidroxi, de cadena recta o 25 ramificada, opcionalmente sustituidos, grupos alcoxi inferior, ciano, de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituidos, ­CO2R, en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, ­ R 2 representa un grupo seleccionado entre: 3 ES 2 366 075 T3 a) grupo alquilo inferior recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (­COOH) y sustituido opcionalmente por uno o varios átomos de halógeno b) grupo cicloalquilo recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (­COOH) y sustituido opcionalmente por uno o varios átomos de halógeno c) grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (­COOH) y sustituido opcionalmente por uno o varios átomos de halógeno Otros aspectos de la presente invención son: a) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos, b) utilización de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor A1 de adenosina; c) métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular del antagonismo del receptor A1 de adenosina y d) métodos que comprenden la administración de los compuestos de la invención a un individuo que necesita tratamiento y combinaciones de dichos compuestos con uno o varios de los siguientes medicamentos: (a) inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (inhibidores ACE), (b) antagonistas receptores de angiotensina (ARB), (c) estatinas, (d) beta­bloqueantes, (e)... 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en la que: ­ R 1 representa un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de halógenos, radicales de alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, radicales cicloalquilo, hidroxi, radicales que contienen oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos rectos o ramificados, cada uno de los cuales tiene partes alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano ó ­CO2R, en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, recto o ramificado ­ R 2 representa un grupo seleccionado entre: a) un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (­COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, b) un grupo cicloalquilo sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (­COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, c) un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (­COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno. 2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R 1 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, 25 pirimidinilo y piridilo, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes. 3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que R 1 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes. 30 4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R 2 representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 4 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carboxílico (­COOH). ES 2 366 075 T3 5. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R 2 representa un grupo cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono sustituido por un grupo carboxílico (­COOH). 6. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R 2 representa un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo de 5 a 12 átomos de carbono sustituido por un grupo carboxílico (­COOH). 7. Compuesto, según la reivindicación 1, que es uno de: 40 ácido 5­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclohexan­1,3­dicarboxílico ácido 4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)­4­metilpentanoico ácido 4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)butanoico ácido (1R,3S)­3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclopentancarboxílico ácido 3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclopentancarboxílico 45 ácido cis­2­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido trans­2­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido cis­3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido trans­3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil) ciclohexancarboxílico ES 2 366 075 T3 ácido cis­4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido trans­4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido 4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)pentanoico ácido (R)­4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)pentanoico ácido (S)­4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)pentanoico ácido 3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)­3­metilbutanoico ácido 3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)butanoico ácido (R)­3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)butanoico ácido (S)­3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)butanoico ácido 3­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido 4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido 4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)biciclo[2.2.2] octan­1­carboxílico ácido 4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)­1,4­dimetil ciclohexancarboxílico ácido 4­(5­ciano­4­fenil­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil)­3­metilbutanoico ácido 3­[5­ciano­4­(3­metilfenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[4­(2­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metilpentanoico ácido 3­[4­(2­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[4­(2­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 3­[4­(2­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­3­metilbutanoico ácido 4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metilpentanoico ácido 4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido cis­3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido trans­3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido cis­2­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­2­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis­3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis­4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)­4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)­4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido 3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­3­metilbutanoico ácido 3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido (R)­3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido (S)­3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido 3­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[4­(3­clorofenil)­5­ciano­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan­1­carboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metilpentanoico ácido 4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido 4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­3­metilbutanoico ácido cis­3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido trans­3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico ácido cis­2­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido trans­2­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis­3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis­4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)­4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)­4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido 3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­3­metilbutanoico ácido 3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido (R)­3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido (S)­3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido 3­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(2­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan­1­carboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metilpentanoico ácido 4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido 4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­3­metilbutanoico ácido cis­3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido trans­3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico ácido cis­2­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico 26 ES 2 366 075 T3 ácido trans­2­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido cis­3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido cis­4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)­4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)­4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido 3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­3­metilbutanoico ácido 3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido (R)­3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido (S)­3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido 3­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octan­1­carboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metilpentanoico ácido 4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido 4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­3­metilbutanoico ácido cis­3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido trans­3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico ácido cis­2­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­2­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis­3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis­4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans­4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)­4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)­4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]pentanoico ácido 3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­3­metilbutanoico ácido 3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido (R)­3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido (S)­3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]butanoico ácido 3­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(4­fluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano­1­carboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3,4­difluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metilpentanoico ácido 3­[5­ciano­4­(3,4­difluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3,4­difluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3,5­difluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metilpentanoico ácido 3­[5­ciano­4­(3,5­difluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3,5­difluorofenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 3­[5­ciano­4­(3­triflorometilfenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3­triflorometilfenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(3­trifluorometilfenil)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano­1­carboxílico ácido 3­[5­ciano­4­(piridin­4­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(piridin­4­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(piridin­4­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan­1­carboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(piridin­3­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metil pentanoico ácido 3­(5­Ciano­4­(piridin­3­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­Ciano­4­(piridin­3­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(piridin­2­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metil pentanoico ácido 3­[5­Ciano­4­(piridin­2­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­Ciano­4­(piridin­2­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(furan­2­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metil pentanoico ácido 3­[5­ciano­4­(furan­2­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(furan­2­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(4­metilfuran­3­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil]­4­metilpentanoico ácido 3­[5­ciano­4­(4­metilfuran­3­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido 4­[5­ciano­4­(4­metilfuran­3­il)­1,3­tiazol­2­ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico 8. Compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina. 9. Compuesto, según la reivindicación 8, para su utilización en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad en el que el estado patológico o enfermedad es hipertensión, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, 27 ES 2 366 075 T3 fallo cardíaco congestivo o cualquier otro desorden debido a retención de fluidos, daños por reperfusión del miocardio, demencia, desórdenes por ansiedad, reacciones alérgicas incluyendo, sin que ello sea limitativo, rinitis, urticaria, artritis esclerodérmica y enfermedades respiratorias tales como asma y COPD. 5 10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 11. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de 10 receptores A1 de adenosina. 12. Utilización de un compuesto, según la reivindicación 11, en el que el estado patológico o enfermedad es hipertensión, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, fallo cardíaco congestivo o cualquier otro desorden debido a retención de fluidos, daños por reperfusión del miocardio, demencia, desórdenes por ansiedad, 15 reacciones alérgicas incluyendo, sin que ello sea limitativo, rinitis, urticaria, artritis esclerodérmica y enfermedades respiratorias tales como asma y COPD. 13. Producto de combinación que comprende un compuesto, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 y otro compuesto seleccionado entre (a) inhibidores de la enzima que convierten la angiotensina (inhibidores ACE), (b) 20 antagonistas del receptor de angiotensina (ARB), (c) estatinas, (d) beta­bloqueantes, (e) antagonistas del calcio y (f) diuréticos, (g) antagonistas de leucotrienos, (h) corticosteroides, (i) antagonistas de aldosterona, (j) antagonistas de histamina, (k) antagonistas de CRTh2, (l) inhibidores de renina, (m) antagonistas de vasopresina. 28