Nuevos componentes que se unen a FXR (NR1H4) y modulan su actividad.

Un compuesto de acuerdo coo la siguiente fórmula (1), un enantiómero. dlastereómero

, tautómero. o sal fannacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula**

en donde

R es seleccionado del grupo que consiste de COORe" CONR7Ra. tetrazolllo o H. con Re independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, o alquilo C1-6, y R7 y R8 Independientemente uno del otro seleccionado del grupo que consiste de H. alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alqulleno C1-6-R9. SO2 alquilo-C1-6 , donde R9 es seleccionado del grupo que consiste de COOH. OH. o SO3,H;

A es seleccionado del grupo que consiste de lenilo, plrldilo, pirazolilo. Indolilo, tienllo. benzotlenilo. indazolllo, benzisoxazolilo, benzofuranllo, benzotriazolilo, furanllo, benzotiazolllo. tiazolilo. cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, alquilo C1-6, ciCloalquilo C3-6, o halógeno;

A es seleccionado del grupo que consiste de tenllo, pirldilo. tiazolllo, tiofenilo. plrlmidilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos gnJpos independientemente seleccionados del gnJpo que consiste de alquilo C1-6. halógeno o CF3;

o

en donde

R es seleccionado del grupo que consiste de COOA6. CONR7R8, tetrazolllo o H, con R6. R7 Y R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste de H Y alquilo C1-6 ;

A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, indolilo. tienilo, benzotienilo, Indazolilo. benzisoxazolilo, benzofuranilo. benzotrlazolilo, furanilo. benzotlazolilo, tiazolilo. cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH. alquilo C1-6. cicloalquilo C3-6.

Q es seleccionado del grupo que consiste de lenilo, piridilo. tiazolilo, tiofenilo, pirimidilo. cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-6. halógeno y CF3;**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/005093.

Solicitante: Phenex Pharmaceuticals AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Donnersbergweg 1 67059 Ludwigshafen ALEMANIA.

Inventor/es: ABEL, ULRICH, DR., KINZEL,OLAF, STEENECK,CHRISTOPH, KREMOSER,CLAUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/16 (para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/42 (Oxazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/443 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/08 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/06 (con radicales arilos unidos directamente a los átomos del ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4192 (1,2,3-Triazoles)

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Fragmento de la descripción:

Nuevos compuestos que se unen a FXR (NR1H4) y modulan su actividad

La presente invención se refiere a compuestos que se unen al receptor NR1H4 (FXR) y actúan como agonistas o moduladores del receptor NR1H4 (FXR). La invención además se refiere al uso de los compuestos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y/o condiciones a través de la unión a dicho receptor nuclear por dichos compuestos.

Los organismos multicelulares son dependientes de mecanismos avanzados de transmisión de información entre células y compartimientos del cuerpo. La información que se transmite puede ser elevadamente compleja y puede resultar en la alteración de programas genéticos involucrados en la diferenciación, proliferación o reproducción celular. Las señales, u hormonas, son generalmente moléculas de bajo peso molecular, tal como péptidos, ácidos grasos, o derivados de colestero!.

Muchas de estas señales producen sus efectos por cambiar al final la transcripción de genes específicos. Un grupo bien estudiado de proteínas que median la respuesta de una célula a una variedad de señales es la familia de factores de transcripción conocidos como receptores nucleares, en adelante referidos como NR. Miembros de este grupo incluyen receptores para hormonas esferoides, vitamina D, ecdísona, ácido retinoico cis y trans. hormona tiroides, ácidos biliares, derivados del colesterol, ácidos grasos (y otros prollferadores poroxi somal es), asi como los llamados receptores huérfanos, proteínas que son estructuraímente similares a otros miembros de este grupo, pero para los que no se conoce ningún ligando. Los receptores huérfanos pueden ser indicadores de caminos de señalización desconocidos en la célula o pueden ser receptores nucleares que funcionan sin la activación del ligando. La activación de la transcripción mediante algunos de estos receptores huérfanos puede ocurrir en ausencia de un ligando exógeno y/o a través de los caminos de transducción de señales que se originan de la superficie celular (D. Mangelsdorf et al. "The nuclear receptor superfamily: the secónd decade*, Cali 1995, 83(6), 835-839; R. Evans *The nuclear receptor superfamily: a rosetta stone for physlology' Mol. Endocrinol. 25,19(6), 1429-1438).

En general, se han definido bes dominios funcionales en NR. Se cree que un dominio amino terminal tiene alguna función regutatoria. Es seguido por un dominio de unión al ADN, en adelante referido como *DBD*, que usualmente comprende dos elementos de dedo de zinc y reconoce un Elemento de Respuesta a Hormonas específico, en adelante referido como HRE, dentro de los promotores de genes de respuesta. Los residuos de aminoácidos específicos en el DBO han demostrado que confieren especificidad de unión de la secuencia de ADN (M. Schena "Mammalian glucocorticoid receptor derivativas enhance transcription in yeast*, Scíenoe 1988, 241(4868), 965-967). Un dominio de unión a ligando, en adelanto referido como "LBD ss encuentra en la reglón cartwxi-terminal de tos NR conocidos.

En ausencia de hormona, el LBD parece interferir con la interacción da] DBD con su HRE. La unión de la hormona parece resultar en un cambio conformacíonal en el NR y asi abre esta Interferencia (A. Brzozowski et al. "Molecular basis of agonlsm and antagonism in the oestrogen receptor Natura 1997, 369(6652), 753-758). Un NR sin el LBD constitutivamente activa la transcripción pero a un nivel bajo.

Los coactivadores o activadores transcripcionales son propuestos para conectar entre los factores de transcripción especifica da secuencia, la maquinaria de transcripción basal y además para influenciar la estructura de cromalina de una célula diana. Varias proteínas como SRC-1, ACTR, y Gripl ínteractúan con NR en una forma mejorada de ligandos (D. Heery et al. *A signatura motif In transcriptional oo-activators mediatos binding to nuclear receptora Natura 1997, 387(6634), 733-736; T. Heinzel et al. `A complex containlng N-CoR, mSin3 and historie deacetylase mediales transcriptional repression* Natura 1997, 387(6628), 16-17; K. Netttes, G. Greene 'Ligand control of coregulator recruitment lo nuclear receptors" Annu. Rev. Physiol. 25, 67, 39-333).

Los moduladores de receptores nucleares como las hormonas asteroides afectan el crecimiento y la función de células especificas mediante la unión a receptores Intracelulares y la formación de complejos receptor nuclear a ligando. Los complejos de hormona a receptor nuclear así interactúan con un elemento de respuesta a hormona (HRE) en la región de control de genes específicos y altara la expresión de genes específicos (A. Aran da, A. Pascual 'Nuclear hormona receptora and gene expression* Physiol. Rev. 21,81(3), 1269-134).

El receptor X famesoíde alfa (en adelante, también referido como NR1H4 al hacer referencia al receptor humano) es un receptor nuclear prototfpico tipo 2 que activa los genes al unirse a la región promotora de los genes diana de una forma hetorodimérica con Receptor X retinoide (B. Forman et al. 'Identification of a nuclear receptor that is activated by famesol metabolites Cell 1995, 81(5), 687-693). Los ligandos fisiológicos relevantes del NR1H4 son los ácidos biliares (D. Parks et al. `Biliar acids; natural ligands for an orphan nuclear receptor Science 1999, 284(5418), 1365- 1368; M. Makishima et al. `Identification of a nuclear receptor for biliar acidS Science 1999, 284(5418), 1362-1365). El más potente es el ácido quenodeoxícólico (CDCA), que regula la expresión de varios genes que participan en la homeostasis del ácido billar. El famesol y los derivados, en conjunto llamados famesoides, están definidos originalmente para activar el ortólogo de rata a elevada concentración pero no activan el receptor humano o de ratón. B FXR se expresa en el hígado, a través de todo el tracto gastrointestinal, incluido el esófago, estómago, duodeno, intestino delgado, colon, ovario, glándula adrenal e hígado. Más allá de controlar la expresión intracelular

de los genes, el FXR también parece estar involucrado en la señalización paracrina y endocrina mediante la regulación positiva de la expresión del factor 15 de crecimiento de fibroblastos de citoquina {roedores) o 19 (monos, humanos. J. Holt et al. "Definition of a novel growfh factor-dependent signa! Cascade for the suppression of biliar acid biosynthesis* Genes Dev. 23, 17(13), 1581*1591; T. Inagaki et al. Tibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regúlate biliar acid homeostasis* Cell Metab. 25, 2(4), 217-225).

Hay una publicación que propone un impacto directo de la activación de FXR sobre la supervivencia de organismos infecciosos tales como bacterias o parásitos protozoicos a través de la regulación positiva del factor lisosomaj destino/supervivencía Taco-2 en macrófagos (P. Anandet al. Downregulation of TACO gene transcription restricts mycobacterial entry/survival wittiin human macrophages" FEMS Microbiol. Lett. 25, 25(1). 137-144). Esto puede allanar el camino para estudios adicionales que evalúan la aptitud de FXR para actuar como blanco de droga para el tratamiento de infecciones intracelulares bacterianas o parasitarias, tales como Tuberculosis, Lepra, Leishmaniosis o Tripanosomiasis, por ejemplo, el Mal de Chagas.

Compuestos de molécula pequeña que actúan como moduladores de FXR se han divulgado en las siguientes publicaciones: WO 2/3777, WO 23/15771, WO 24/48349, WO 27/7626, WO 27/92751, WO 27/14174, WO 27/14183, WO 28/51942, WO 28/15727, WO 29/5998, WO 29/12125, WO 28/25539, y WO 28/2554. Recientemente se han analizado otros moduladores de FXR de molécula pequeña (R. C. Buijsman et al. `Non-Steroidal Steroid Receptor Modulators Curr. Med. Chem. 25, 12, 117- 175).

WO 2/3777 divulga compuestos de la siguiente fórmula general

En donde Xi es... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula (1), un enantiómero, diastereómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

R

z

ÍD

en donde

R es seleccionado del grupo que consiste de COOR&, CONR7Ra. tetrazolilo o H, can Re independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, o alquilo Cíe, y Rt y R« Independientemente uno del otro seleccionado dal grupo que consiste de H. alquilo Ci-«, haloalquilo Cu, alqulleno Cm-Ra, SOz alquilo-Ci-e donde Rg es seleccionado del grupo que consiste de COOH, OH, o

S3H;

A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, plrídilo, pirazolilo, indolilo, tienilo, benzotlenik), indazolilo, benzisoxazolilo, benzofuraniio, benzotriazolilo, furanilo, benzotiazolilo, tiazolito, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, alquilo Ci« desalquilo CM, o halógeno;

Q es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, píridilo, tlazolílo, tiofenllo, plrimidilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-s, halógeno o CF3;

en donde X=CH, N, NO;

Ri es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-Gs, cícloalquilo Ca-Cs, alquilcicloalquilo C4-C5, en donde alquilo C1-3 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo o alcoxilo Cj^;

Ra y Rg son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo CrCa, alcoxilo CrCs, haloalcoxilo C1-C3 y halógeno.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1

en donde

R es seleccionado del grupo que consiste de COORe, CONR7Rb, tetrazolilo o H, con Ra, R? y Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y alquilo Ci^;

A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridllo, indolilo, tienilo, benzotienilo, indazolilo, benzisoxazolllo, benzofuraniio, benzotriazolilo, furanilo, benzotiazolilo, tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados dei grupo que consiste de OH, alquilo Ci-e, cicloalquilo O»;

Q es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiazolilo, tiafenilo, plrimidilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-e, halógeno y CF3;

en donde X=CH, N, NO;

R< es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ct-C3, haloalquilo Ci*C3, cicioalquílo C3-Ce y alquilcicloalquiio C4-C5;

Ra y Ra son independientemente seleccionados de! grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo Ci-Ca, haloalcoxilo C1-C3 y halógeno.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que tiene la siguiente estructura

R

en donde X, es CH o N;

R« y ñ5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo C14. halógeno y CFa; R-A es seleccionado de R-A=

R1 es seleccionado del grupo que consiste de isopropilo, t-butilo y ciclopropilo;

Fia y Ra son independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-Ca, metoxilo y trífluorometoxilo,

El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde A es fenilo;

Q es fenilo opcionalmente sustituido, preferentemente sustituido con un sustituyente, preferentemente halógeno;

X es CH;

R1 es cicloaiquilo; y

R2 y Fia cada uno es halógeno.

El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 seleccionado entre:

ácido 3-(2-(2-cioro-4-((5-c¡clopropil'3-(2,6-d¡clorofen¡l)¡soxazol-4-il)metoxÍ)fen¡l)cicloprop¡l)benzo¡co

ácido (-)-3(2-(2-cloro-4-((5'Ciclopropl!-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)met3d)fenil)ciclopropil)ben2ico

ácido (+)'3-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dk;lorofenil)lsoxazol-4-¡l)metoxl)fenil)c¡cíoprapi1)benzoioo

ácido 3-(2-(2~cloro-4-((3-(2,6-dÍclorofenil)-5-isopropilisoxazo1'4-ÍI)metoxi)feni[)ciclopropil)benzoico

ácido 3-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-diciorop¡rid¡n-4-il)¡soxazoI-4-ÍI)mtoxi)fenii)ciclopropil)benzolco

1-óxido 4-(4-((4-(2-(3-carbox¡fenil)c¡clopropil)-3-clorofenoxl)fnetlt)-5-cicloprop¡loisoxazol-3-¡l)~3,5-

dicloropirídina

ácido 3-(2-(2-cloro-4-((1 -(2,6-dic lorofenil)-4-¡sopropil-1 H-1,2,3-triazol-5-it)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico

4-((4-(2-(6-(1H-tetrazol-5-il)piridÍn-3-il)ciclopropil)-3-clorofenoxi)metit)-5-ciclopropil-3-(2P6-

diciorofenll)lsoxazol

ácido 5-(2-{2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenII)lsoxazol-4-ÍI)metoxi)fenll)ciclopropil)pÍcol(nlco.

El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 seleccionado entre

ácido 3-(2-(6-((5-clcloprop¡l-3-(2,6-diclorofenil)¡soxa2l-4-il)metoxi)-2-(trifluorometH)plrid¡n-3-

il)cicloprop(!)benzoico

ácido 4-(2-(2-cioro-4-((5-clclopropil-3-(2,6-d¡ctorofenil)¡soxazol-4-¡¡)metoxÍ)fenil)clclopropll)benzo!co

4-(2-(2-cloro~4-((5-ciclopropi!-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-li)metoxi}fenil)c¡cloprop¡l)benzoato de 1,3- dihidroxi-2-(h¡droximetii)propan-2-amlnio

ácido (+)-4-(2-(2-cloro-4-((5-cicloprop¡l-3-(2,6-dlclorofenll)lsoxazol-4-il)metoxl)fenil)ciclopropil)ben2olco

ácido (-)-4~(2-(2-cloro-4-((5~clclopropil-3-(2,6-dlclorolenll)¡soxazol-4-il)inetox¡)fenil)cÍclopropll)benzo¡co

ácido 6-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dlclorofenil)isoxazol-4-ll)metoxi)fenil)ciclopropil)-1 -metil-1H-

indazol-3-caiboxllico

ácido (+)-6-(2-{2-cloro-4-((5-clclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-ii)metoxi)fenil)ciclopropll)-1-metil-1H-

indazol-3-cafboxilico

ácido (-)-?-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropí-3-(2,6-diclorofenll)isoxazol-4-ll)metoxl)fenil)clclopropil)-l-metll-1H-

indazol-3-caiboxflico

4(2-<2-cloro-4-((5-cldopropH-3-<2,6-diclorofenil)¡soxazol-4-it)metoxi)fenil)c¡clopropil)-N- (metlisulfonil)benz amida

ácido 2-(4-(2-(2-cloro-4-((5-dclopropil-3- (2,6-diclorofenil)lsoxazol-4-

il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzamido)etansulfónico

4-((4-(2-(4-{1H-tetrazol-5-ÍI)fenil)ciclopropll)-3-clorofenoxl)metll)-5-dclopropll-3-(2,6-dlclorofenll)tsoxazol

ácido 4-(2-(2-cloro-4-({3-(2.6-dlclorofenil)-5-{2-hidrox¡propan-2-il)fsoxazol-4-

il)metoxi)fenll)ciclopropil)benzoíco

ácido 5-(2-(2-cioro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dlclorofenil)lsoxazol-4-ll)metoxi)fen¡l)cictopropil)-1 -¡sopropit-1 H-

pirazol-3-carboxíiico

ácido 6-(2-(2-cloro-4-((5-ciciopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazd-4-il)metoxi)fenil)cicloprop¡l)-1-isopropil-1H-

indazol-3-carboxflico

ácido 4-<2-(2-cloro-4-{(5-ciclopropil-3-(2l6-diciorofenÍI)isoxazol-4-il)metoxi)fenH)ciclopropÍI)*2,6-dimefll-

benzoico

ácido 4-(2-(2-c!oro-4*((5-ciclopropÍI-3-(2-(trifiuorometoxi)fenil)isoxflzol-4'il)metoxi)fenil)cic!opropil)benzofc;o

ácido (+)-2-(4-(2-{2-cloro-4-{(5-cicíopropil'3-(2,6'didorofenil)isoxazol-4-

¡l)metoxi)fenil)c¡dopropi!)benzam¡do)etansulfónica

7.

8.

9.

1.

11.

12.

ácido (-)-2-(4-{2*(2'Ctoro-4*((5`C¡clopropil-3-(2,6-didorofenll)isoxazol-4-

il)metoxi)fenil)ck;loprapn)benzamjdo)etansulfónico

ácido 2-(4-(2-(2-cloro-4-((5-c¡clopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol'4-

il)meto»)fenil)cíclopropil)benzamido)acético

ácido 4-(2-(2-c!oro-4-({4-(2,6-diclorofenll)-1 -isopropll-1 H-1,2,3-triazol-5-¡l)metoxi)fenil)c¡cloprop¡l)ben2oico.

El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por FXR.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones colestátlcas crónicas Intrahepáticas o algunas formas de extrahepáticas, o fibrosis hepática resultante de condiciones colestáticas crónicas o condiciones colestáticas intrahepáticas agudas; y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de desórdenes inflamatorios obstructivos o crónicos del hígado; y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de cirrosis hepática; y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de esteatosls hepática y síndromes asociados, efectos cotestáttcos o fíbróticos que están asociados con cirrosis Inducida por alcohol o con formas de hepatitis de origen viral; y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de fallo hepático o isquemia hepática luego de resección grave hepática; y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratemiento de esteatohepatitls asociada con quimioterapia (CASH); y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de fallo hepático aguda; y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de Enfermedades Inflamatorias Intestinales.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en la profilaxis y/o ei tratamiento de desórdenes de Ilpidos y lipoproteínas; y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de Diabetes de Tipo II y complicaciones clínicas de Diabetes de Tipo I y da Tipo ll, incluso nefropatfa diabética, neuropatía diabética, retinopatfa diabética y otros efectos observados de Diabetes a largo plazo clínicamente manifiestos; y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones y enfermedades que resultan de degeneración crónica de grasas y fibrótica de órganos debido a la acumulación forzosa de Ilpidos y específicamente triglicéridos y subsiguiente activación de las rutas profibróticas, tales como Enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), o Esteatohepatitls no alcohólica (NASH); y/o

para uso en la profilaxis y/o ei tratamiento de obesidad o síndrome metabóllco (condiciones combinadas de dislipldemia, diabetes o índices de masa corporal anormalmente elevada); y/o

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de infarto agudo de! miocardio, accidente cerebrovascular agudo, o trombosis que ocurre como punto final de ateiioscleorosis obstructiva crónica.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos hiperproliferativos no malignos y trastornos hiperproliferativos malignos, específicamente de carcinoma hepatoceluiar, adenoma de colon y políposis, adenocarcinoma de colon, cáncer de mama, adenocarcinoma de páncreas, esófago de Barrett y otras formas de enfermedades neoplásicas del tracto gastrointestinal y el hígado.

Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por FXR.

El uso de acuerdo con la reivindicación 11 para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones colestáticas crónicas intrahepáticas o algunas formas de extrahepáticas, o fibrosis hepática resultante de condiciones colestáticas crónicas o condiciones colestáticas intrahepáticas agudas; y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de desórdenes inflamatorios obstructivos o crónicos del hígado; y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de cirrosis hepática; y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de esteatosis hepática y síndromes asociados, efectos colestáticos o fíbróticos que estáln asociados con cirrosis inducida por alcohol o con formas de hepatitis de origen viral; y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de fallo hepático o isquemia hepática luego de resección grave hepática; y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de esteatohepatftis asociada con quimioterapia (CASH); y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de fallo hepático aguda; y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de Enfermedades Inflamatorias Intestinales.

El uso de acuerdo con la reivindicación 11 para la profilaxis y/o el tratamiento de desórdenes de Ifpidos y lipoproteínas; y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de Diabetes de Tipo II y complicaciones clínicas de Diabetes de Tipo i y de Tipo II, incluso nefropatia diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética y otros efectos observados de Diabetes a largo plazo clínicamente manifiestos; y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones y enfermedades que resultan de degeneración crónica de grasas y fibrótica de órganos debido a la acumulación forzosa de Ifpidos y específicamente trígiicéridos y subsiguiente activación de las rutas profibróticas, tales como Enfermedad de bigado graso no alcohólica (NAFLD), o Esteatnhepatitis no alcohólica (NASH); y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de obesidad o síndrome metabólico (condiciones combinadas de dislipidemia, diabetes o índices de masa corporal anormalmente elevada); y/o

para la profilaxis y/o el tratamiento de infarto agudo del miocardio, accidente cerebrovascular agudo, o trombosis que ocurre como punto final de ateríoscleorosis obstructiva crónica.

El uso de acuerdo con la reivindicación 11 para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos hiperproliferativos no malignos y trastornos hiperprollferatlvos malignos, específicamente de carcinoma hepatocelular, adenoma de colon y poliposis, adenocarcinoma de colon, cáncer de mama, adenocarclnoma de páncreas, esófago de Barrett y otras formas de enfermedades neoplásicas del tracto gastrointestinal y el hígado.

El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.