Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos.

Compuestos de acuerdo con la fórmula (I), **Fórmula**

en la que R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -CH≥CH2, -C≡CH, - CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2; en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5- C10, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, - CN, - alquilo C1-C6, -C

(CH3)2-CN y -halógeno, o donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y ≥O, o donde el anillo R7 está adicionalmente opcionalmente sustituido bi-valentemente en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-C6, - alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6 en la que uno, dos o tres centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y ≥O;

donde R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C2-C4, -alquilo C1-C4, -CH≥CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, - OCF2H y -OCFH2;

en la que R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN;

en la que n es 1, 2 ó 3;

en la que G y E se seleccionan independientemente entre C-H o N; 25 en la que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y - alquilo C1-C6, o en la que Z es N, y R4 representa un par de electrones y R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, - heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' seleccionados independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y en la que R4 y R5, si son diferentes de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C6-CN, -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-O-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-alquil C0-C4-N(R9,R9'), -alquilen C0-C4- N(R10)-Q-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-N(R11,R11'), -alquilen C0-C4-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -alquilen C0-C4-R14, -alquilen C0-C4-(R20,R20'), -alquilen C0-C4-Q-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-Q-N(R15,R15') y -alquilen C0-C4-N(R16)-Q-O-(R17), donde Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-, donde R10, R12, R16, se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, donde R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, o donde R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, donde R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, - cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/069549.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: HOENKE, CHRISTOPH, SANTAGOSTINO, MARCO, GERLACH,KAI, MAZZAFERRO,ROCCO, SCHEUERER,STEFAN, GIOVANNINI,RICCARDO, FRATTINI,SARA, EBEL,HEINER, TAUTERMANN,CHRISTOFER, TRIESELMANN,THOMAS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/10 (Sistemas espiro-condensados)

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Fragmento de la descripción:

Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a antagonistas novedosos para CCR2 (receptor 2 de quimiocinas CC) y a su uso para proporcionar medicamentos para tratar afecciones y enfermedades en las que la activación de CCR2 juega un papel causal, especialmente enfermedades pulmonares tales como asma y EPOC, enfermedad neurológica, especialmente de enfermedades de dolor, enfermedades relacionadas con el sistema inmune, especialmente diabetes mellitus incluyendo nefropatía diabética, y enfermedades cardiovasculares, especialmente enfermedad aterosclerótica.

Antecedentes de la invención Las quimiocinas son una familia de citocinas proinflamatorias, pequeñas, con actividades quimiotácticas potentes. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se liberan por una gran diversidad de células para atraer diversas células, tales como monocitos, macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación. Los receptores de quimiocinas, tales como CCR2 o CCR5, han estado implicados como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Por consiguiente, en estos trastornos y enfermedades serían útiles agentes que modulen los receptores de quimiocinas tales como los receptores CCR2 y CCR5,

En particular, está ampliamente aceptado que numerosas afecciones y enfermedades implican procesos inflamatorios. Dichas inflamaciones se desencadenan y/o promueven críticamente por la actividad de macrófagos, que se forman por diferenciación de monocitos. Se ha encontrado además que los monocitos se caracterizan, por ejemplo, por una expresión alta de CCR2 residente en membrana, mientras que la expresión de CCR2 en macrófagos es menor. El CCR2 es un regulador crítico del tráfico de monocitos, que se puede describir como el movimiento de los monocitos hacia una inflamación a lo largo de un gradiente de proteínas quimioatrayentes de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4) .

Por lo tanto, con el fin de reducir la inflamación inducida por macrófagos, sería conveniente bloquear el CCR2 de monocitos mediante un antagonista, de forma que pueda desencadenarse un menor movimiento de los monocitos hacia una zona de inflamación para convertirse en macrófagos.

El documento WO 2006/004741 describe ciclopentanos o ciclopentenos como moduladores de los receptores de quimiocinas, El documento WO 2004/074438 describe arilsulfonamidas como inhibidores de CCR8.

Basándose en lo anterior, es necesario proporcionar antagonistas eficaces para CCR2, que sean farmacológicamente aceptables.

Descripción de la invención Actualmente se ha descubierto que estos inhibidores eficaces de CCR2 pueden proporcionarse por compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) ,

R1

en la que R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2;

en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5-

C10, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, - CN, -alquilo C1-C6, -C (CH3) 2-CN y -halógeno,

o donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, -O

alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -Oalquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y =O,

o donde el anillo R7 está adicionalmente opcionalmente sustituido bi-valentemente en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6 en la que uno, dos o tres centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O;

donde R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C2-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2;

en el que R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN;

en la que n es 1, 2 ó 3;

en la que G y E se seleccionan independientemente entre C-H o N;

en la que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C (O) -N (R8, R8') , estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y alquilo C1-C6,

o en la que Z es N, y R4 representa un par de electrones y R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C (O) -N (R8, R8') , en las que R8 y R8' se seleccionan independientemente entre -H y -alquilo C1-C6,

y en la que R4 y R5, si son diferentes de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C6-CN, -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-O-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-alquil C0-C4-N (R9, R9') , -alquilen C0-C4N (R10) -Q-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-N (R10) -Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N (R10) -Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N (R10) -Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-N (R10) -Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-N (R11, R11') , -alquilen C0-C4-N (R12) -Q-N (R13, R13') , -alquilen C0-C4-R14, -alquilen C0-C4- (R20, R20') , -alquilen C0-C4-Q-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-Q-N (R15, R15') y -alquilen C0-C4-N (R16) -Q-O- (R17) , en la que Q se selecciona entre -C (O) - y -SO2-, en la que R10, R12, R16, se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, en la que R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6,

o en la que R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, en la que R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo, y donde R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4, =O y -SO2-alquilo C1-C4, donde R20 y R20' juntos forman un espiro-cicloalquilciclo C3-C8 o un espiro-heterociclo C3-C8 que comprende uno o más grupos seleccionados entre O en el anillo, y donde dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido bivalentemente por un grupo de formación de anillos anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, y donde dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halógeno,

o donde... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) ,

R1

R2 O H R6

NR7 O N

E

G nZ R4

R5

R3

(I)

en la que R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2; en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5-C10, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3,

CN, - alquilo C1-C6, -C (CH3) 2-CN y -halógeno,

o donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -Oalquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y =O,

o donde el anillo R7 está adicionalmente opcionalmente sustituido bi-valentemente en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6 en la que uno, dos o tres centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3,

halógeno y =O; donde R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C2-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2; en la que R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN; en la que n es 1, 2 ó 3;

en la que G y E se seleccionan independientemente entre C-H o N; en la que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C (O) -N (R8, R8') , estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y alquilo C1-C6,

o en la que Z es N, y R4 representa un par de electrones y R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C (O) -N (R8, R8') , estando R8 y R8' seleccionados independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y en la que R4 y R5, si son diferentes de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C6-CN, -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-O-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-alquil C0-C4-N (R9, R9') , -alquilen C0-C4N (R10) -Q-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-N (R10) -Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N (R10) -Q-heterociclilo C3-C8,

-alquilen C0-C4-N (R10) -Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-N (R10) -Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-N (R11, R11') , -alquilen C0-C4-N (R12) -Q-N (R13, R13') , -alquilen C0-C4-R14, -alquilen C0-C4- (R20, R20') , -alquilen C0-C4-Q-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-Q-N (R15, R15') y -alquilen C0-C4-N (R16) -Q-O- (R17) , donde Q se selecciona entre -C (O) - y -SO2-,

donde R10, R12, R16, se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, donde R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6,

o donde R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, donde R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10,

cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo, y donde R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4, =O y -SO2-alquilo C1-C4, donde R20 y R20' juntos forman un espiro-carbociclo C3-C8 o un espiro-heterociclo C3-C8 que comprende uno o más grupos seleccionados entre O en el anillo, y donde dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido bivalentemente por un grupo de formación de anillos anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, y donde dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halógeno,

o donde Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N (alquil C1-C4) - y un enlace, donde R18 se selecciona entre -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C6, -NH-C (O) -alquilo C1-C6, -N (alquil C1-C4) -C (O) -alquilo C1-C6, -C (O) -alquilo C1-C6, -S (O) 2-alquilo C1-C6, -NH-S (O) 2-alquilo C1-C6, -N (alquil C1-C4) -S (O) 2-alquilo C1-C6 y -C (O) -O-alquilo C1-C6, y donde R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos con espiro-cicloalquilo C3-C8 o espiroheterociclilo C3-C8 de tal forma que junto con R4, R5 y/o R18 se forma un espirociclo, donde dicho espiro-heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre nitrógeno, -C (O) -, -SO2-y -N (SO2-alquilo C1-C4) - en el anillo,

o donde R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos bivalentemente por uno o más grupos de formación espirocíclicos o de anillos anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos en un átomo del anillo o en dos átomos adyacentes en el anillo seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3 y halógeno; donde R6 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -halógeno, -CN, -CF3 y -OCF3; así como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C (O) -N (R8, R8') , estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y -alquilo C1-C6, donde R4 y R5, si son distintos de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, - (CH2) 2-O-CH3, -C (O) -CH3, -C (O) -C2H5, -C (O) -C3H7, -COOH, -C (O) -NH2, -C (O) -NH-CH3, -C (O) -N (CH3) 2, -NH-C (O) -CH3, -N (CH3) C (O) -CH3, -NH-C (O) -C2H5, -N (CH3) -C (O) -C2H5, -NH-C (O) -C3H7, -N (CH3) -C (O) -C3H7, -NH-SO2-CH3, -N (CH3) -SO2-CH3, -N (C2H5) -SO2-CH3, -N (C3H7) -SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N (CH3) -SO2-C2H5, -N (C2H5) -SO2-C2H5, -N (C3H7) -SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N (CH3) -SO2-C3H7, N (C2H5) -SO2-C3H7, -N (C3H7) -SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N (CH3) -SO2-C3H5, -N (C2H5) -SO2-C3H5, -N (C3H7) -SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N (CH3) -SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N (CH3) -SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2N (CH3) -SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N (CH3) -SO2-C3H5, -NH-C (O) -NH2, -N (CH3) -C (O) -NH2, -NH-C (O) -NH-CH3, -N (CH3) -C (O) -NH-CH3, -NH-C (O) -N (CH3) 2, -N (CH3) -C (O) -N (CH3) 2, -SO2-NH2, -SO2-NH (CH3) , -SO2-N (CH3) 2, C (O) -NH-C2H5, -C (O) -N (CH3) -C2H5, -C (O) -N (CH3) -C3H7, -C (O) -N (CH3) -C4H9, -C (O) -NH-CH (CH3) -C2H5, -C (O) -N (CH3) -CH (CH3) -C2H5, -CH2-C (O) -NH2, -CH2-C (O) -NH-CH3, -CH2-C (O) -N (CH3) 2, -N (CH3) -SO2-N (CH3) 2, - (aril C6) -COOH, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -O--1, 2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2ºna-1-ilo, -3, 5-dimetil-[1, 2, 4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo,

O O

*

*

S *

OH

NH N

N

O

S

* O

*

O

O

, , , y ,

o donde Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N (CH3) - y -N (C2H5) -, y donde R18 se selecciona entre -tetrahidropiranilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, ciclooctilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -cromanilo, -octahidro-pirano-pirrolilo, -octahidropirano-piridinilo, -octahidro-pirano-oxazinilo, -oxaespirodecanilo y -tetrahidro-naftiridinilo, en la que R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, O-CH3, -CH3, -NH-C (O) -CH3, -N (CH3) -C (O) -CH3, -C (O) -CH3, -S (O) 2-CH3, -NH-S (O) 2-CH3, -N (CH3) -S (O) 2-CH3, -N (CH3) -S (O) 2-CH2-CH3 y -C (O) -O-C2H5, y donde R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos bi-valentemente con uno o más grupos seleccionados entre

H

H

N

N

N

O

N

**

*

*

**

* *

*

*

*

*

*

*

*

*

, , , , , , , ,

O

* O *

HN

O

HN

* HN* *

*

*

*

HN

**

*O

*

*

*

O

, , , , , y , en un átomo del anillo o en dos átomos adyacentes en el anillo de tal forma que se forman anillos espirocíclicos o anelados.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 se selecciona entre -arilo C5-C6, -heteroarilo C5-C6, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8 en donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo, -C (CH3) 2-CN y -halógeno.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 se selecciona entre -arilo C5-C6 y -heteroarilo C5-C6, en donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo, -F, -Cl, -C (CH3) 2-CN y -Br.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1, 3 y 4 anteriores en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N (CH3) -, -N (C2H5) - y un enlace,

y donde R18 se selecciona entre -heterociclilo C6 que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, y donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, O-CH3, -CH3, -NH-C (O) -CH3, -N (CH3) -C (O) -CH3, -C (O) -CH3, -S (O) 2-CH3, -NH-S (O) 2-CH3, -N (CH3) -S (O) 2-CH3, -N (CH3) -S (O) 2-CH2-CH3 y -C (O) -O-C2H5, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -O-CH3, -N (CH3) -S (O) 2-CH3, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con -O-CH3,

o donde Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -N (R19, R19') , donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, preferiblemente un grupo -alquileno C4-C5 de tal forma que se forme un anillo, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN,

OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C (O) -CH3, -N (CH3) -C (O) -CH3, -C (O) -CH3, -S (O) 2-CH3, -NH-S (O) 2-CH3, -N (CH3) -S (O) 2-CH3, -N (CH3) -S (O) 2-CH2-CH3, - (aril C6) -COOH, -C (O) -O-C2H5,

*

OH

* O

y .

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 se selecciona 35 entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2 y -C≡CH.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 se selecciona entre -H, -CF3, -O-CH3 y -metilo.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 se selecciona entre -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 y -OCF3.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es -H. 45 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n es 2.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde G y E son N.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z es C. 50

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegido del grupo que consiste en

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegido del grupo que consiste en

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como un medicamento. 139

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para uso en el tratamiento de osteoartritis, nefropatía diabética, dolor de la parte inferior de la espalda, dolor neuropático o una enfermedad de dolor.