NUEVOS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Nuevos agentes quimioterápicos para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de fórmula (15) mostrados más abajo, donde R{sub,1} es H o I, R{sub,2} es un radical seleccionado entre (C{sub,1}-C{sub,16})-alquilo, fenilo, y bencilo, R{sub,3} es un grupo (C{sub,2}-C{sub,4})-alquilo y la configuración de C en el sustituyente (R{sub,2}O)(R{sub,3}COO)CH es R ó S, los cuales han mostrado ser activos frente a varias líneas celulares cancerosas humanas, en particular, frente a líneas celulares de melanoma, leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer renal, de ovarios, de colon, del SNC, de mama y de próstata. Esto significa que estos compuestos son agentes anticancerosos prometedores para tratar varios tipos de cáncer

Nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer.

La presente invención está relacionada con nuevos compuestos oxabicíclicos, a un procedimiento para su preparación y a su uso para el tratamiento y/o prevención del cáncer.

Estado de la técnica

La quimioterapia, a pesar de todas sus limitaciones, es todavía uno de los métodos más ampliamente utilizados para el tratamiento de varios cánceres. El problema asociado al tratamiento químico como medio de terapia es la necesidad de distinguir entre células normales y células tumorales. Tradicionalmente, los agentes quimioterapéuticos actúan interfiriendo la replicación de ADN durante la mitosis. En este proceso las células que se dividen rápidamente son más susceptibles de sufrir trastornos celulares, lo cual conduce a la muerte de las mismas. Desafortunadamente, debido a la naturaleza no específica de las interacciones entre estos fármacos y el ADN, muchas células normales también resultan perjudicadas en este proceso. Este daño colateral conlleva efectos secundarios y un daño potencial a la efectividad del tratamiento.

La tubulina, la subunidad básica de los microtúbulos y una de las proteínas mejor conservadas en la evolución, ha resultado ser una diana prometedora para intervenciones quimioterapéuticas. Los microtúbulos son estructuras poliméricas dinámicas que constituyen una parte fundamental de todas las células eucariotas. Quizás lo más significativo es que juegan un papel crucial en la mitosis, es decir, en la división de células. Durante la mitosis, la dinámica de la polimerización y la despolimerización de los microtúbulos está minuciosamente controlada y cualquier variación en la velocidad de polimerización puede afectar profundamente a la replicación celular. Es en este contexto ha surgido una clase nueva de agentes quimioterapéuticos.

El agente de polimerización mejor conocido es el taxol, descubierto en 1979. Actúa iniciando la polimerización de la tubulina, a la vez que estabiliza los microtúbulos existentes. Desde su descubrimiento, han pasado casi dos décadas hasta el descubrimiento de productos naturales nuevos que exhiban un mecanismo de acción semejante al del taxol. Uno de estos productos naturales nuevos es la eleuterobina, un glicósido terpénico aislado del coral blando Eleutherobia sp. del oeste de Australia. Este producto natural ha mostrado ser un potente inhibidor de células con una IC₅₀ similar a la del taxol. Sin embargo, el desarrollo de la eleuterobina ha estado obstaculizado ya que es difícil obtenerlo en cantidades suficientes en la naturaleza, y se requieren procedimientos sintéticos para preparar el compuesto.

Así, es evidente que, a pesar de todos los esfuerzos en investigación invertidos en el pasado, todavía existe una necesidad de encontrar nuevos agentes terapéuticos efectivos.

Descripción de la invención

Los inventores han encontrado unos nuevos agentes antitumorales que poseen una actividad citotóxica relevante. Estos compuestos han mostrado ser potentes inhibidores de células cancerígenas frente a varias líneas de células tumorales.

Así, según un aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de fórmula,

o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hidratos donde R₁ es H o I, R₂ es un radical seleccionado entre (C₁-C₁₆)-alquilo, un grupo fenilo y un bencilo, R₃ es un grupo (C₂-C₄)-alquilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R ó S.

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (15) son aquéllos en los que la configuración del C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (15) son aquéllos en los que la configuración del C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es S.

En otra realización más preferida, los compuestos de fórmula (15) son aquéllos en los que R₂ es un radical (C₁-C₄)-alquilo. En una realización todavía más preferida, los compuestos de fórmula (15) son aquéllos en los que R₂ es un grupo metilo o etilo. En una realización incluso todavía más preferida, los compuestos (15) son aquéllos en los que R₃ es un metilo.

Los compuestos más preferidos son aquéllos seleccionados de la siguiente lista:

a) Compuesto (15) con R₁= I, R₂= etilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R (compuesto 15a).

b) Compuesto (15) con R₁= I, R₂= etilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es S (compuesto 15b).

c) Compuesto (15) con R₁= H, R₂= etilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R (compuesto 15c).

d) Compuesto (15) con R₁= I, R₂= metilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R (compuesto 15d).

e) Compuesto (15) con R₁= H, R₂= metilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R (compuesto 15e).

Los compuestos de la presente invención muestran una funcionalización alta. Su procedimiento de preparación incluye el acoplamiento de sintones que contienen un nivel alto de diversificación estructural. Estos se pueden preparar utilizando acroleína (7), un ortoformiato de trialquilo, de fenilo o de bencilo, furano (3) y una cetona dibromada (2), como materiales de partida. El método para la preparación de los de los compuestos de la presente invención se resume en el esquema de la Figura 1, el cual muestra la numeración que se ha utilizado para referenciar los compuestos.

El compuesto de fórmula (6), un intermedio clave para la preparación de los compuestos de la presente invención se puede preparar por un procedimiento que comprende las siguientes etapas: hacer reaccionar el compuesto (1) con un agente de bromación tal como Br₂/PBr₃ para dar el compuesto dibromado (2); posteriormente, hacer reaccionar el compuesto (2) con furano vía una cicloadición [4+3] en presencia de un metal tal como cobre y una sal tal como un yoduro de metal, como por ejemplo NaI, utilizando la metodología de Hoffman (se obtienen dos isómeros cis: cis-diecuatorial y cis-diaxial en una proporción 92:8); someter el isómero cis-diecuatorial, el cual es el producto mayoritario, a una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C y, posteriormente, convertir éste en el correspondiente silil enol éter (6) utilizando, por ejemplo, diisopropilamiduro de litio y cloruro de trimetilsililo.

El compuesto (10), otro intermedio clave del procedimiento, se puede preparar mediante la siguiente secuencia de etapas: hacer reaccionar acroleína (7) primero con un agente de bromación tal como bromo a fin de dibromar el doble enlace, y entonces con ortoformiato de trialquilo, fenilo o bencilo para obtener el compuesto (8); posteriormente, hacer reaccionar el compuesto (8) con sulfato de tetrabutilamonio y una base tal como hidróxido de sodio para formar el acetileno (9); y, finalmente, proteger el triple enlace por reacción del compuesto (9) con dicobaltooctacarbonilo para obtener el compuesto (10).

Finalmente, el compuesto (11) se puede preparar por acoplamiento de los compuestos intermedios (6) y (10), lo cual se lleva a cabo utilizando la reacción de Nicholas. Esta reacción implica el uso de un ácido de Lewis tal como BF₃.OEt. El compuesto resultante (11) se puede tratar con nitrato amónico-cérico (CAN) para oxidar el complejo de dicobaltohexacarbonilo y así liberar el triple enlace para dar lugar al acetileno (12). El compuesto (12) se puede hacer reaccionar con bis(p-toluensulfonamidato) de mercurio (II), una sal de mercurio que permite llevar a cabo la reacción bajo condiciones neutras. La metilcetona (13) obtenida se puede tratar con una base tal como hidróxido de potasio para experimentar una ciclación aldólica...

1. Compuesto de fórmula,

o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo hidratos donde R₁ es H o I, R₂ es un radical seleccionado del grupo formado por (C₁-C₁₆)-alquilo, fenilo y bencilo, R₃ es un (C₂-C₄)-alquilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R ó S.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R.

3. Compuesto según la reivindicación 1, donde la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es S.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, donde R₂ es (C₁-C₄)-alquilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, donde R₂ es metilo o etilo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, donde R₂ es metilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de la siguiente lista:

a) Compuesto (15) con R₁= I, R₂= etilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R (compuesto 15a);

b) Compuesto (15) con R₁= I, R₂= etilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es S (compuesto 15b);

c) Compuesto (15) con R₁=H, R₂= etilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R (compuesto 15c);

d) Compuesto (15) con R₁=I, R₂= metilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R (compuesto 15d);

e) Compuesto (15) con R₁= H, R₂= metilo, R₃ = metilo y la configuración de C en el sustituyente (R₂O)(R₃COO)CH es R (compuesto 15e).

8. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano.

9. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es leucemia.

10. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

11. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de colon.

12. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de ovario.

13. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de pecho.

14. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer renal.

15. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer del sistema nervioso central.

16. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es melanoma.

17. Uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de próstata.

18. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera da las reivindicaciones 1 a 7, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.