NUEVO USO PARA INHIBIDORES DE PDE5.

Uso de un inhibidor de PDE5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la encefalopatía asociada a sepsis

Nuevo uso para inhibidores de PDE5.

Campo técnico

La presente descripción se refiere a inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y al uso de tales compuestos en medicina, particularmente en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con o caracterizadas por distribución cerebral defectuosa de la sangre o reaccionabilidad (sic) deteriorada del flujo sanguíneo en el cerebro.

Técnica anterior

Las 3',5'-nucleótido-fosfodiesterasas (PDEs) cíclicas comprenden una gran clase de enzimas divididas en al menos 11 familias diferentes que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas unas de otras. A las enzimas comprendidas en cada familia se hace referencia comúnmente como isoenzimas, o isozimas. La diversidad ulterior entre las isoenzimas es resultado del corte y empalme y procesamiento diferencial posterior a la traducción de dichos productos génicos.

Las PDE5s se caracterizan por degradación hidrolítica selectiva y de alta afinidad del segundo mensajero nucleótido cíclico, guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP). Barnes et al. [Barnes PJ et al. (1995) Eur. Resp. J. 8:457] descri- ben la implicación de PDE5 en la degradación de cGMP en las células musculares lisas de las vías aéreas y los vasos.

Una serie completa de sustancias inhibidoras de PDE5 se conocen por la técnica anterior y se describen como sustancias potentes y eficaces para el tratamiento de la disfunción eréctil. V.g. los inhibidores de PDE5 sildenafil, vardenafil y tadalafil están disponibles comercialmente para el tratamiento de la disfunción eréctil. Por inducción de la relajación de la vasculatura en el interior del cuerpo cavernoso del pene, dichas sustancias aumentan el flujo sanguíneo, induciendo con ello tuminiscencia (sic) del pene. La relajación de la vasculatura se inicia por la liberación de NO desde neuronas adrenérgicas que activa subsiguientemente la guanidil-ciclasa de las células musculares lisas de los vasos del cuerpo cavernoso. Una vez activada, la guanidil-ciclasa sintetiza el segundo mensajero cGMP que media en la relajación de la célula. Los inhibidores de PDE5 previenen la degradación del cGMP por la fosfodiesterasa-5, prolongando con ello e intensificando los efectos de cGMP. Debido a sus efectos sobre la relajación de los vasos sanguíneos, los inhibidores de PDE5 han sido propuestos como un fármaco "ideal" para otras indicaciones clínicas. Así, se ha demostrado en varios modelos animales y recientemente en varias pruebas clínicas que los inhibidores de PDE5 reducen los síntomas de la hipertensión pulmonar y el inicio de la insuficiencia del lado derecho del corazón [Michelakis et al. (2003) Circulation 108:2066; Ghofrani et al. (2003) J Am Coll Cardiol 42:158; Ghofrani et al. (2002) Lancet 360:895; Ghofrani et al. (2003) AJRCCM 167 (8):1139]. Adicionalmente, a pesar del hecho de que el modo de acción no está claro -se ha demostrado que el inhibidor de PDE-5 sildenafil (Viagra®) induce neurogénesis y promueve la recuperación funcional después de derrame cerebral en las ratas [Zhang et al. (2002) Stroke 33:2675-2680; Zhang et al (2003) Circ. Res. 92(3): 308]. En un modelo de insuficiencia cardiaca congestiva en el perro, se ha demostrado que la administración crónica de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 suprime la producción renal de endotelina-1 [Yamamoto et al. (2002) Clin Sci (Londres) 103:258S]. Adicionalmente, se ha demostrado que sildenafil relaja las arterias coronarias epicárdicas de los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias [Halcox et al. (2002) J Am Coll Cardiol 40:1232] y algunos estudios con animales sugieren que sildenafil podría ser útil en la gastropatía diabética (Bianco et al. (2002) Diabetes Care 25:1888] en la cual la expresión y actividad de nNOS parece ser reducida (Watkins et al. (2000) J Clin Invest 106:373). Se ha sugerido la utilización de inhibidores de PDE5 en varias indicaciones como trastorno del despertar sexual de las mujeres, angina e insuficiencia cardiaca congestiva [Nehra et al. (2001) World J Urol. 19 (1):115; Reffelmann et al. Circulation (2003) 108(2): 239].

EP 10977911 describe que sildenafil y otras sustancias inhibidoras de PDE5 pueden emplearse para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, y Prasad et al. [Prasad et al. (2000) New England Journal of Medicine 343:1342] postulan un papel beneficioso de sildenafil en la hipertensión pulmonar primaria. EP 758653 expone que los inhibidores de PDE5 son útiles para el tratamiento de bronquitis, asma crónica e hipertensión.

En WO 03/051346 se ha descrito el uso de inhibidores de PDE-5 como fármaco de "re-adaptación" especialmente en pacientes de COPD. Esto significa que los inhibidores de PDE5 mejoran el balance espacial entre la perfusión y la ventilación sanguíneas dentro del pulmón, reduciendo con ello la cantidad de las denominadas áreas V/Q bajas (lo que significa perfusión alta pero ventilación nula o reducida) y áreas V/Q altas (lo que significa baja perfusión pero alta ventilación). Este mecanismo de "re-adaptación" está siendo extendido a otras enfermedades tales como asma y diabetes mellitus.

A pesar del hecho de que los efectos de los inhibidores de PDE5 sildenafil y vardenafil sobre el reconocimiento de objetos -memoria de las ratas (Prickaerts J, van Staveren WC, Sik A, Markerink-van Ittersum M, Niewohner U, van der Staay FJ, Blokland A, de Vente J. Effects of two selective phosphodiesterase type 5 inhibitors, sildenafil and vardenafil, on object recognition memory and hippocampal cyclic GMP levels in the rat. Neuroscience. 2002; 113(2):351-61) y sobre la atención auditiva selectiva y el reconocimiento verbal de los humanos sanos han sido descritos, no se ha demostrado diferencia alguna en la perfusión cerebral, v.g. la velocidad del flujo sanguíneo en la arteria cerebral media derecha después de tratamiento con fosfodiesterasa-5. Asimismo, la migraña inducida por sildenafil no pudo correlacionarse con un flujo sanguíneo cerebral modificado (Kruuse C, Thomsen LL, Birk S. Olesen J. Migraine can be induced by sildenafil without changes in middle cerebral artery diameter. Brain, 2003, enero; 126 (Pt 1): 241-7).

Los pacientes de COPD hipoxémicos, que se sabe desarrollan hipertensión pulmonar secundaria (Presberg KW, Dincer HE. Pathophysiology of pulmonary hypertension due to lung disease. Curr Opin Pulm Med. marzo 2003; 9(2):131-8) se ha demostrado que están deteriorados, además de en su función pulmonar, en sus capacidades cognitivas tales como consecución verbal, atención, pensamiento deductivo y procesamiento auditivo central (Antonelli Incalzi R, Marra C, Giordano A, Calcagni ML, Cappa A, Basso S, Pagliari G, Fuso L. Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease-a neuropsychological and spect study. J Neurol. 2003 Mar; 250(3):325-32; Cunningham DR, Cunningham CA, Vise LK. The effects of chronic hypoxemia on central auditory processing in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ear Hear. 1985 Nov/Dec; 6 (6):297-303.). Adicionalmente, se ha descrito una perfusión reducida de áreas corticales en tales pacientes (Antonelli et al., 2003). Hasta ahora, la terapia de tales pacientes está limitada a una pequeña mejora restringida en la función pulmonar, en tanto que no está disponible terapia alguna para tratar los síntomas arriba descritos, que están asociados con capacidad cerebral deteriorada. La capacidad cerebral deteriorada basada en la aptitud reducida de la vasculatura cerebral para proporcionar una perfusión adecuada, puede estar asociada, junto a COPD, con una diversidad de enfermedades como p.ej. hipertensión pulmonar primaria o tromboembólica, o diabetes mellitus.

EP 1317924, EP 0985671, WO 01/27112, WO 98/38168, WO 02/89808 y Circulation Research, vol. 92, no. 3, p. 308-313 describen las aptitudes de los inhibidores de PDE5 para funcionar de modo distinto que por reactividad vascular cerebral mejorada en el contexto de esta invención.

EP 1317924 describe estuches, y aspectos de los mismos, para reducir o eliminar el dolor asociado con la administración de dosis múltiples de un inhibidor de PDE5, tal como Sildenafil, para el tratamiento de la preeclampsia, derrame cerebral, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, enfermedad de Párkinson y otros trastornos degenerativos.

WO 02/089808 describe el uso de inhibidores de PDE5 en general, y en particular de imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en posición 2 para producir un medicamento para mejorar la cognición, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje...

1. Uso de un inhibidor de PDE5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la encefalopatía asociada a sepsis.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de 3-etil-8-[2-(4-morfolinilmetil)bencilamino]-2,3-dihidro-1H-imidazo-[4,5-g]quinazolina-2-tiona, 1-(2-clorobencil)-3-isobutiril-2-propilindol-6-carboxamida, 9-bromo-2-(3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetil)-4H-pirido-[3,2,1-jk]-carbazol-4-ona, 4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetilamino)-2-(1-imidazolil)-6-metiltieno-[2,3-d]pirimidina, 6-(2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il)-5-metil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 5-(4-metil-bencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,-3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-piridin-4-ilmetil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(4-bromo-bencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-bencil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(3,4-dimetoxibencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(3,4-diclorobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 5-bifenil-4-ilmetil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(4-aminobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(hidroxifenilmetil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-3-[1-metil-4-fenilbutil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, N-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]fenilacetamida, 5-benzoil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-[4-(morfolina-4-sulfinil)-bencil]-3,6-dihidro[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-(3-(morfolina-4-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, N-metil-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-bencenosulfonamida, N-(2-dimetilaminoetil)-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]benceno-sulfonamida, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-benceno-sulfonamida, 1-[3-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]benceno-sulfonil]piperidinacarboxilato de etilo, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-[1-etiheptil]-3,6-dihidro[1,2,3]-triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 3-[1-(1-hidroxi-etil)-4-fenilbutil]-5-[4-(morfolina-4-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 5-[6-fluoro-1-(fenilmetil)-1H-indazol-3-il]-2-furanmetanol, 1-bencil-6-fluoro-3[5-(hidroximetil)-furan-2-il]-1H-indazol, 2-(1H-imidazol-1-il)-6-metoxi-4-(2-metoxietil-amino)-quinazolina, 1-[[3-(7,8-dihidro-8-oxo-1H-imidazo-[4,5-g]quinazolin-6-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-4-metil-piperazina, 4-(3-chloro-4-metoxibencilamino)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)ftalazina-6-carbonitrilo, ácido 1-[6-cloro-4-(3,4-metilendioxibencilamino)quinazolin-2-il]piperidin-4-carboxílico, (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-1,2,3,4,6,7, 12,12a-octahidropirazino-[2',-1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (tadalafil), (6R,12-aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino-[2',1':6,1]pirido-[3,4-b]indol-1,4-diona, 4-etoxi-2-fenilcicloheptilimidazol, (6-bromo-3-metoximetilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilamina, 8-[(fenilmetil)tio]-4-(1-morfolinil)-2-(1-piperazinil)pirimidino[4,5-d]pirimidina, (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-bencil]-3,4,5,6a,7,8,9-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]-purin-4-ona, cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,-6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona (sildenafil), 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina, 2-(2-propoxifenil)-purin-6(1H)-ona, 2-(2-propoxifenil)-1,7-dihidro-5H-purin-6-ona, 2-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-1-oxo-8-(2-pirimidinilmetoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2-dihidro-[2,7]-naftiridin-3-carboxilato de metilo, 2-(4-aminofenil)-1-oxo-7-(2-piridinilmetoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2-dihidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo, 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (vardenafil), 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)-1-piperazinil]-2(1H)-quinolinona (vesnarinona), 1-ciclopentil-3-metil-6-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-(5H)-ona, 1-ciclopentil-6-(3-etoxi-4-piridinil)-3-etil-1,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona, 6-o-propoxifenil-8-aza-purin-6-ona, 3,6-dihidro-5-(o-propoxifenil)-7H-v-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona y 4-metil-5-(4-piridinil)tiazol-2-carboxamida y los derivados farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de sildenafil, vardenafil, tadalafil, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un solvato de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de citrato de sildenafil, hidrocloruro de vardenafil, el trihidrato de hidrocloruro de vardenafil y dihidrocloruro de vardenafil.