NUEVO USO DE UNA CLASE DE COMPUESTOS PEPTÍDICOS PARA TRATAR DOLOR NEUROPÁTICO DIABÉTICO.

Nuevo uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar dolor neuropático diabético La presente invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la fórmula (I), descrita aquí, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor neuropático diabético. El documento WO 96/32100 describe composiciones y métodos para aliviar dolor neuropático. Estas composiciones y método proporcionan alivio del dolor en pacientes con dolor relacionado con diabetes. T.S. Jensen (European Journal of Neurology, Vol. 7, Supl. 03, 3-4:2000) describe una clasificación de dolor neuropático en tipos de dolor neuropático dependientes del estímulo e independientes del estímulo. El documento EP 1 243 262 describe el uso de compuestos peptídicos, incluyendo harkoserida, para tratar dolor inflamatorio no neuropático. La presente invención se refiere al nuevo uso de un grupo de derivados de aminoácidos específicos según la Fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de alodinia como síntoma de dolor principal y único relacionado con dolor neuropático. Particularmente, la presente invención se refiere al nuevo uso de harkoserida y sus derivados para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de alodinia como síntoma de dolor principal y único relacionado con dolor neuropático. El nombre químico de SPM 927, que también se denomina aquí en lo sucesivo como harkoserida, es (R)-2acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida. Los compuestos de la invención son agentes conocidos útiles en terapia anticonvulsiva para trastornos del sistema nervioso central, tales como epilepsia, apoplejía e isquemia cerebral. La actual invención se refiere al nuevo uso de un compuesto de Fórmula I más abajo para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de dolor neuropático diabético. Según la invención, los compuestos son aquellos de la Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual 2 (Fórmula I) Ar es fenilo que está no sustituido o que está sustituido con al menos un grupo halo; Q es alcoxi inferior que contiene 13 átomos de carbono y Q1 es metilo; se incluyen en la invención los diastereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de Fórmula I. Compuestos preferidos de la invención son aquellos de acuerdo con la Fórmula I, en la cual los compuestos son un isómero (R), (S), o (R,S). El compuesto más preferido de la invención es (R)2acetamidoNbencil3metoxipropionamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El dolor es una experiencia subjetiva, y la percepción del dolor tiene lugar en partes particulares del Sistema Nervioso Central (SNC). Habitualmente, los estímulos nocivos (periféricos) se transmiten al Sistema Nervioso Central (SNC) con antelación, pero el dolor no siempre está asociado con la nocirrecepción. Existe una gran diversidad de tipos diferentes de dolor clínico, que derivan de diferentes mecanismos patofisiológicos subyacentes y que precisarán enfoques de tratamiento diferentes. La percepción del dolor se puede caracterizar por tres tipos principales de dolor clínico: dolor agudo   dolor crónico dolor neuropático El dolor clínico agudo resulta típicamente de inflamación o lesión de tejidos blandos. Este tipo de dolor es adaptable, y tiene la función biológicamente relevante de advertir y hacer posible que se produzca sin perturbaciones la cura- ción y reparación de una parte del cuerpo ya dañada. Se logra una función protectora haciendo que el área lesiona- da/inflamada y el tejido circundante sean hipersensibles a todos los estímulos, de tal manera que se evite el contacto con cualquier estímulo externo. Los mecanismos neuronales que subyacen a este tipo de dolor clínico están bastante bien comprendidos, y se dispone de de control farmacológico eficaz del dolor clínico agudo por medio de, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) hasta opioides, dependiendo del tipo y alcance de la sensación. El dolor clínico crónico aparece como anormalidades sensoriales prolongadas que resultan de una patología periférica continuada, tal como cáncer o inflamación crónica (por ejemplo artritis), o puede ser independiente de los desencadenantes iniciales. Este último es inadaptable, no ofrece ventaja alguna de supervivencia y muy a menudo no se dispone de tratamiento eficaz. El dolor neuropático está causado por lesión o infección de nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero sin limitarse a, dolor procedente de traumatismo de nervios periféricos, infección por virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión de plexos, neuroma, amputación de miembros, y vasculitis. El dolor neuropático está causado también por lesión nerviosa provocada por alcoholismo crónico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o avitaminosis. El dolor neuropático incluye, pero sin limitarse a, dolor causado por lesión nerviosa, tal como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos. El dolor neuropático presenta dos mecanismos patofisiológicos diferentes que tienen que ser considerados: En primer lugar, la actividad incrementada de neuronas aferentes nocirreceptivas tras la sensibilización de las neuronas (durmientes) (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor debido a cáncer, cefalea, lumbalgia, dolor visceral, migraña), permaneciendo intacta la neurona nocirreceptiva aferente primaria, aunque se modifica la actividad del receptor y se encuentran típicamente umbrales reducidos, aumento de las tasas de disparo y comienzo de o aumento de la actividad espontánea. En segundo lugar, la actividad ectópica de neuronas nocirreceptivas aferentes tras lesiones de sus axones (por ejemplo, dolor neuropático periférico y central), dañándose la neurona aferente primaria. Esto conduce a cambios irreversibles bioquímicos, morfológicos y funcionales periféricos y centrales. Por esta razón, la neuropatía (periférica) se define generalmente como una enfermedad del sistema nervioso (periférico). Existen varias causas de neuropatía humana con variabilidad considerable en los síntomas y déficits neurológicos. Las neuropatías dolorosas se definen como trastornos neurológicos caracterizados por la persistencia de dolor e hipersensibilidad en una región del cuerpo, de la cual se ha dañado la inervación sensorial, pero el daño a los nervios sensoriales no siempre produce dolor neuropático, observándose habitualmente pérdida de sensación más que hipersensibilidad o dolor. Los trastornos somatosensoriales específicos se denominan alodinia (la estimulación somatosensorial inocua provoca una sensación anormal de dolor intenso con carácter radiante y explosivo que a menudo dura más que la duración del estímulo como un disparo), hiperalgesia (la estimulación nociva induce sensaciones dolorosas más intensas y prolongadas), parestesia (sensaciones espontáneas de rechazo pero no dolorosas, descritas como hormigueo o alfileres y agujas), disestesia (sensaciones anormales provocadas así como espontáneas). Varios sucesos clave están reconocidos como sucesos patofisiológicos comunes de estados anormales de dolor, particularmente tras la lesión de nervios periféricos. Así, una descarga espontánea de alta frecuencia desde un sitio ectópico va seguida de una sensibilidad incrementada de las neuronas de las astas dorsales y de una expansión del campo receptor, a menudo definido como sensibilización central. Los analgésicos comunes como los opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) mejoran sólo insuficientemente los síndromes de dolor crónico anormal. En la búsqueda de regímenes de tratamiento alternativos para producir un alivio satisfactorio y prolongado del dolor, se han ensayado corticosteroides, bloqueo de la conducción, glicerol, antidepresivos, anestésicos locales, gangliósidos y electroestimulación, pero principalmente los anti convulsivos se han encontrado útiles contra diversos tipos de estados de dolor neuropático, pero parecen ser los más eficaces en casos de sucesos paroxísticos lancinantes, por ejemplo la neuralgia del trigémino. Si la sobreactividad general y la activación de umbral bajo no conducida de las neuronas sensoriales se consideran como uno de los síndromes principales de neuropatía y sensación de dolor neuropático con una mecanoalodinia acusada como el síntoma clínico más discapacitante, la inhibición selectiva de este suceso patofisiológico en lugar de la inhibición general de los estímulos nocivos de umbral alto (por ejemplo, por anestésicos locales) de la nocirrecepción sensorial normal proporciona ventajas claras. 3   Se sabe que las afecciones enumeradas anteriormente son tratadas deficientemente por los analgésicos comercializados actualmente, tales como opioides o fármacos... [Seguir leyendo]

Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, Q es alcoxi inferior que contiene 13 átomos de carbono y Q1 es metilo, 11 (Fórmula I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor neuropático diabético. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en la configuración R. 3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto es sustancialmente enantiopuro. 4. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13, en el que Ar es fenilo no sustituido. 5. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13, en el que halo es fluoro. 6. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es (R)2acetamidoNbencil3 metoxipropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 7. Uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (I) es (R)2acetamidoNbencil3 metoxipropionamida.