Nuevo proceso para la preparación de ésteres de escopina.

Un proceso para preparación de éster de escopina I o su sal cuaternaria II:

**Fórmula**

que comprende transesterificación de escopina, o una sal de ácido mineral o ácido orgánico de la misma, con un éster carboxílico adecuado representado por la fórmula R1CO2R3; en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo opcionalmente sustituidos; R3 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquenilarilo opcionalmente sustituidos; y X representa un anión farmacéuticamente aceptable; en donde la reacción de transesterificación se realiza en presencia de una base amínica orgánica;

en donde un grupo "alquilo" es un hidrocarburo saturado monovalente, que puede ser de cadena lineal o ramificado, o ser o incluir grupos cíclicos, y que puede estar sustituido opcionalmente, y que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono;

en donde un grupo "alquenilo" es un hidrocarburo monovalente, que comprende al menos un enlace doble carbono carbono, y que puede ser de cadena lineal o ramificado, o ser o incluir grupos cíclicos, y que puede estar opcionalmente sustituido, y que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono;

en donde un grupo "alquinilo" es un hidrocarburo monovalente, que comprende al menos un enlace triple carbono carbono, y que puede ser de cadena lineal o ramificada, o ser o incluir grupos cíclicos, y que puede estar opcionalmente sustituido, y que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono; y

en donde un grupo "arilo" es un hidrocarburo aromático monovalente, que puede estar opcionalmente sustituido, y que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono.

Nuevo proceso para la preparación de ásteres de escopina Campo de la Invención

La presente invención se refiere a nuevos procesos para la preparación de ásteres de escopina y sus sales cuaternarias. En particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de bromuro de tiotropio.

Antecedentes de la Invención

El bromuro de tiotropio (1), descrito por primera vez en la Solicitud de Patente Europea EP418716 es un agente anticolinérgico de alta eficacia con especificidad para los receptores muscarínicos y está aprobado actualmente para el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), con inclusión de bronquitis crónica y enfisema.

El bromuro de tiotropio se utiliza en dosis terapéuticas bajas (microgramos) y es por tanto particularmente necesario desarrollar un proceso industrial para la preparación comercial de bromuro de tiotropio que asegure que el producto se prepara no sólo con rendimiento económico satisfactorio, sino también con pureza excepcional.

Un proceso para la preparación de bromuro de tiotropio fue publicado por primera vez en EP418716. Este método de síntesis de bromuro de tiotropio describe, en un primer paso, la reacción de transesterificación de escopina (2) con di(2-tienil)glicolato de metilo (4) para formar el ésterde escopina del ácido di(2-tienil)-glicólico (3), al que se hará referencia en esta solicitud como tiotropio base. El éster (3) se cuaterniza luego con bromuro de metilo para formar bromuro de tiotropio. Sin embargo, se utilizan reactivos peligrosos tales como sodio metálico para el paso de transesterificación a fin de formar el tiotropio base (3). Adicionalmente, los rendimientos para la preparación de tiotropio base (3) son bajos, con una pureza HPLC aproximada de 45-5% - siendo la impureza restante ácido di(2- tieniljglicólico (5). El proceso publicado es también poco práctico, dado que el tiotropio base (3) precisa ser aislado y purificado antes de la cuaternización para producir bromuro de tiotropio (1).

/ Br

o:

(i)

o

Procesos alternativos, publicados en las Patente de Estados Unidos US 6.486.321, US 6.56.9, US 6.61.849 y US 6.747.153, describen la preparación de bromuro de tiotropio a partir de hidrocloruro de tropenol. Sin embargo, estos procesos no son prácticos dado que son procedimientos complejos que implican numerosos pasos de síntesis y requieren una reacción de epoxidación posterior en la ruta de síntesis para formar el resto áster de escopina.

Un proceso alternativo, publicado en la Patente de Estados Unidos US 6.747.154, describe la preparación de bromuro de tiotropio por una reacción de acoplamiento directo entre ácido di(2-tienil)glicólico y el derivado cuaternizado metil-bromuro de escopina. Aunque ésta es una síntesis directa y corta, el método requiere el uso de agentes de acoplamiento caros tales como carbonildiimidazol, carbonildi-1,2,4-triazol, etildimetilaminopropilcarbodiimida o diciclohexil-carbodiimida. Adicionalmente, existen otras desventajas en este método, dado que la reacción transcurre a temperatura baja (inferior a cero), tienen que emplearse reactivos peligrosos tales como hidruro de litio, y los rendimientos del producto purificado son pequeños.

Los autores de la presente invención se interesaron en la preparación de tiotropio y compuestos afines de alta pureza por la ruta más práctica y más corta, que evita el uso de reactivos peligrosos y/o ambientalmente inconvenientes.

Los procesos publicados en la técnica anterior, como se ha descrito arriba, no son muy eficientes o convenientes para la fabricación comercial de producto puro, requiriéndose un método alternativo.

Objeto de la Invención

Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar un proceso eficiente, simple y no peligroso para la preparación de bromuro de tiotropio (1), tiotropio base (3) y compuestos afines.

Definiciones

Para los propósitos de la presente invención, un grupo alquilo se define como un hidrocarburo saturado monovalente, que puede ser de cadena lineal o ramificado, o ser o incluir grupos cíclicos. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, y puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono. Preferiblemente un grupo alquilo es de cadena lineal o ramificado. Preferiblemente un grupo alquilo no está sustituido. Preferiblemente un grupo alquilo no Incluye heteroátomo alguno en su esqueleto de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son grupos metilo, etilo, n-propllo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferiblemente, un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-12, preferiblemente un grupo alquilo Ci-6. Preferiblemente, un grupo alquilo cíclico es un grupo alquilo cíclico C3-12, preferiblemente un grupo alquilo cíclico C5.7.

Un grupo alquenilo se define como un hidrocarburo monovalente, que comprende al menos un enlace doble carbono-carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificado, o ser o incluir grupos cíclicos. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido, y puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono. Preferiblemente un grupo alqulnllo es de cadena lineal o ramificado. Preferiblemente un grupo alquenilo no está sustituido, preferiblemente un grupo alquenilo no incluye heteroátomo alguno en su esqueleto de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo son grupos vlnllo, aillo, but-1-enilo, but-2-enilo, clclohexenllo y cicloheptenilo. Preferiblemente un grupo alqulnllo es un grupo alquenilo C2-12, preferiblemente un grupo alquenilo C-i-6- Preferiblemente un grupo alquenilo cíclico es un grupo alquenilo cíclico C3-12, preferiblemente un grupo alquenilo cíclico C5.7.

Un grupo alquinilo se define como un hidrocarburo monovalente, que comprende al menos un enlace triple carbono-carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificado, o ser o incluir grupos cíclicos. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido, y puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono. Preferiblemente un grupo alqulnllo es de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente un grupo alqulnllo no está sustituido. Preferiblemente un grupo alqulnllo no incluye heteroátomo alguno en su esqueleto de carbono. Ejemplos de grupos alqulnllo son grupos etinilo, propargilo, but-1-inilo y but-2-lnllo. Preferiblemente un grupo alqulnllo es un grupo alqulnllo C2-12, preferiblemente un grupo alquinilo C2-6. Preferiblemente un grupo alqulnllo cíclico es un grupo alquinilo cíclico C3-12, preferiblemente un grupo alquinilo cíclico C5-7.

Un grupo arllo se define como un hidrocarburo aromático monovalente. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido, y puede incluir opclonalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono. Preferiblemente un grupo arilo no está sustituido. Preferiblemente un grupo arilo no incluye heteroátomo alguno en su esqueleto de carbono. Ejemplos de grupos arilo son grupos fenllo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tienllo y furllo. Preferiblemente un grupo arilo es un grupo arilo C4-14, preferiblemente un grupo arilo C6-io.

Para los propósitos de la presente Invención, donde se hace referencia a una combinación de grupos como un solo resto, por ejemplo arilalquilo, arllalquenllo, arllalqulnllo, alqullarllo, alquenilarilo, o alqulnllarilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el cual el grupo está unido al resto de la molécula. Un ejemplo típico de un grupo arilalquilo es bencilo.

Un grupo alcoxi se define como un grupo -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-arilo, -O-arilalquilo, -O- arilalquenilo, -O-arilalquinilo, -O-alquilarilo, -O-alquenilarilo u -O-alquinilarilo. Preferiblemente, un grupo alcoxi es un grupo -O-alquilo u -O-arilo. Más preferiblemente, un grupo alcoxi es un grupo -O-alquilo.

Un grupo halo es un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.

Para los propósitos de esta invención, un grupo opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCI3, -CBr3, -Cl3, -OH, -SH, -NH2 -CN, -N2, -COOH, -Ra--Rb, -Ra-S-Rb, -Ra-N(Rb)2, -Ra- N(Rb)3+, -Ra-P(Rb)2, -Ra-Si(Rb)3, -Ra-CO-Rb, -Ra-CO-ORb, -RaO-CO-Rb, -Ra-CO-N(Rb)2, -Ra-NRb-CO-Rb, -RO-CO- ORb, -RaO-CO-N(Rb)2, -Ra-NRb-CO-ORb, -Ra-NRb-CO-N(Rb)2, -Ra-CS-Rb o -Rb. En este contexto, -Ra- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno C1-C1, alquenileno C2-Cio o alquinileno C2-Cio.- Rb- es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 insustituido o arilo C6-C1 insustituido. Preferiblemente, un grupo opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más de alquilo C1-C4, alcoxi C1--C4,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparación de éster de escopina I o su sal cuaternaria II:

C

que comprende transesterificación de escopina, o una sal de ácido mineral o ácido orgánico de la misma, con un éster carboxílico adecuado representado por la fórmula R1C2R3; en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo opcionalmente sustituidos; R3 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquenilarilo opcionalmente sustituidos; y X representa un anión farmacéuticamente aceptable; en donde la reacción de transesterificación se realiza en presencia de una base amínica orgánica;

en donde un grupo alquilo es un hidrocarburo saturado monovalente, que puede ser de cadena lineal o ramificado, o ser o incluir grupos cíclicos, y que puede estar sustituido opcionalmente, y que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono;

en donde un grupo alquenilo es un hidrocarburo monovalente, que comprende al menos un enlace doble carbono- carbono, y que puede ser de cadena lineal o ramificado, o ser o incluir grupos cíclicos, y que puede estar opcionalmente sustituido, y que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono;

en donde un grupo alquinilo es un hidrocarburo monovalente, que comprende al menos un enlace triple carbono- carbono, y que puede ser de cadena lineal o ramificada, o ser o incluir grupos cíclicos, y que puede estar opcionalmente sustituido, y que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono;y

en donde un grupo arilo es un hidrocarburo aromático monovalente, que puede estar opcionalmente sustituido, y que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono.

2. Un proceso conforme a la reivindicación 1, en donde:

(i) R1 se presenta por la fórmula III:

en donde R4, R5, y R6 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo opcionalmente sustituidos; y/o

(ii) R7 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; y/o

(iii) R3 representa alquilo C1-C4, y/o

(iv) R3 representa metilo; y/o

(v) X representa un grupo halo, metanosulfonato, toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato; y/o

III

(vi) X representa un grupo bromo, y/o

(vii) R2 es metilo y X es bromo.

3. Un proceso conforme a la reivindicación 2, en donde:

(i) R4 y/o R5 representan arilo, y/o

(¡i) R4 y/o R5 representan arilo, y en donde el grupo arilo se selecciona de fenllo, naftilo, tienilo y furilo, que pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos con uno o dos grupos seleccionados de alquilo C1-C4, alcoxl C1-C4, hidroxi, halo o haloalquilo; y/o

(¡II) R4 y/o R5 representan arilo, y en donde el grupo arilo es 2-tlenllo; y/o

(¡v) R6 representa hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxl C1-C4, hidroxialquilo, halo o haloalquilo; y/o

(v) R4 es 2-tienilo, R5 es 2-tienilo y R6 es hidroxilo.

4. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la base amínica orgánica es:

(i) una trialquilamina o una amina heterocíclica; y/o

(ii) se selecciona de trletilamina, dllsopropiletilamina, 1,8-dlazablciclo[5.4.]undec-7-eno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4.3.]non-5-eno (DBN), 1,4-dlazabiciclo[2.2.2]octano (Dabco), piridina o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP); y/o

(iii) DBU.

5. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se utiliza una base adicional.

6. Un proceso conforme a la reivindicación 5, en donde la base adicional es:

(I) una base inorgánica; y/o

(ii) una hidruro; y/o

(iii) NaH, KH o CaH2; y/o

(iv) NaH.

7. Un proceso conforme a la reivindicación 5 ó 6, en donde la escoplna:

(I) se utiliza en la forma de una sal; y/o

(¡I) se utiliza en la forma de una sal, y en donde la base adicional se utiliza para liberar la escopina base libre

in situ.

8. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde

(I) la escopina se utiliza en la forma de su sal hldrocloruro; y/o

(¡I) la formación de la sal cuaternaria II se lleva a cabo sin purificación y/o aislamiento del áster I; y/o (¡ii) la reacción de transesterificación se lleva a cabo en dimetilformamida; y/o

(¡v) el áster de escopina l o su sal cuaternaria II se obtienen con una pureza HPLC mayor que 95%; y/o

(v) el áster de escopina I o su sal cuaternaria II se obtienen con un rendimiento mayor que 5%.