Nuevo proceso para la preparación de asenapina.

Compuesto de fórmula I**Fórmula**

en el que X y X' son diferentes y cada uno independientemente representa hidrógeno o átomo de cloro y R se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquiloxi C1-C6 sustituido o no sustituido

.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/063071.

Solicitante: LABORATORIOS LESVI, S.L..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: DALMASES BARJOAN,PERE, HUGUET CLOTET,JUAN, PEIRATS MASIA,JORDI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D313/14 ([b, f]-condensados)

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Fragmento de la descripción:

Nuevo proceso para la preparación de asenapina CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I y su uso como intermedios en la síntesis de asenapina. La presente invención da a conocer un proceso para la preparación de estos nuevos compuestos de fórmula I y su conversión a asenapina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La asenapina o trans-5-cloro-2-metil-2, 3, 3a, 12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2, 3:6, 7]oxepino[4, 5-c]pirrol se describe en la patente de Estados Unidos No. 4.145.434 de van der Burg y se representa mediante la siguiente fórmula química:

La asenapina presenta actividad depresora del SNC y presenta actividad antiserotonina. La asenapina muestra potencial actividad antipsicótica y puede ser útil en el tratamiento de la depresión (véase la solicitud de patente internacional WO 99/32108) . Se ha establecido que la sal de maleato de asenapina es un antagonista de amplio espectro de serotonina, noradrenalina y dopamina de alta potencia. En la solicitud de patente internacional

WO 95/23600 se ha descrito una preparación farmacéutica adecuada para la administración sublingual o bucal de maleato de asenapina. El maleato de asenapina se ha lanzado en Estados Unidos para dos indicaciones relacionadas. Se indica para el tratamiento agudo de la esquizofrenia en adultos, así como para el tratamiento de episodios maníacos o mixtos asociados con trastorno bipolar I, con o sin características psicóticas también en adultos.

La estrategia sintética para la preparación de asenapina es derivable de las enseñanzas de US 4, 145, 434 y se describe en el ejemplo 9 completo de EP 1 710 241. Las últimas etapas de esta metodología se muestran en el siguiente esquema.

En el esquema 1, el doble enlace en la enamida, 11-cloro-2, 3-dihidro-2-metil-1H-dibenzo[2, 3;6, 7]oxepino[4, 5c]pirrol-1-ona (1) , se reduce para producir una mezcla de un trans-2-isómero deseado y un cis-2-isómero no deseado, en una proporción 1:4. La proporción de producto no favorable se puede mejorar mediante la posterior isomerización parcial del cis-2-isómero no deseado en el trans-2-isómero utilizando DBN, conduciendo a una proporción de equilibrio termodinámico de trans con respecto a cis de 1:2. La separación del isómero trans y el isómero cis se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice. El isómero cis se puede isomerizar utilizando DBN y el isómero trans resultante se separa de nuevo mediante cromatografía. La desventaja de este proceso es que es extremadamente elaborado y que consume tiempo, mientras que el rendimiento final del isómero trans sólo es moderado.

La patente europea EP 1 710 241 da a conocer una preparación de asenapina que evita la separación de los isómeros cis y trans a través de cromatografía sobre gel de sílice. En el esquema 2, la mezcla de cis-trans del compuesto 2 y/o su regioisómero, 2a, preferiblemente sin separar los enantiómeros, experimenta la reacción de apertura del anillo mediante un exceso de base fuerte en un medio alcohólico, produciendo, predominantemente, un isómero trans del aminoácido de la fórmula 3 o 3a en una proporción aproximada 10:1 (trans:cis) , respectivamente.

El trans-3 o el trans-3a se pueden aislar y someter a reciclación produciendo el trans-2 o trans-2a con el rendimiento global de aproximadamente el 60%, con respecto al compuesto 1. Alternativamente, los compuestos 45 trans-3 o trans-3a se pueden convertir directamente en asenapina, mediante ciclación con un agente reductor, opcionalmente con una combinación con un ácido de Lewis. En conclusión, a efectos de obtener el isómero trans deseado es necesario llevar a cabo un procedimiento complejo que implica primero la apertura del anillo para la forma trans y a continuación la reciclación.

La solicitud de patente internacional WO 2009/008405 da a conocer un proceso para la producción de asenapina en el que la reducción, la conversión del grupo saliente, la hidrogenación y la metilación se llevan a cabo en ese orden (véase el esquema 3; X1 y X2 son el mismo o diferentes y cada uno independientemente representa hidrógeno o átomo de halógeno; R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido; Y representa un grupo saliente) .

Existe la necesidad de un proceso industrialmente eficiente para la preparación de asenapina con una buena estereoselectividad y rendimientos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los presentes inventores han hallado sorprendentemente que el proceso de la invención proporciona asenapina con un buen rendimiento que lo hace apropiado para la preparación de asenapina o sales de la misma a escala industrial.

De este modo, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I 50

en el que X y X’ son diferentes y cada uno independientemente representa hidrógeno o átomo de cloro y R se

selecciona entre hidrógeno o un grupo alquiloxi C1-C6 sustituido o no sustituido.

5

[0012] Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto

10

15

20

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes

con un anhídrido de ácido fórmico de fórmula III o un cloroformiato de fórmula IV

35 40 en el que R1 es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. [0013] Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de asenapina o sus sales,

45

50

55 60 que comprende: (a) reducir el grupo carbonilo de un compuesto de fórmula I

65

en el que X, X’ y R tienen las mismas definiciones que antes para producir un compuesto de metilamino de fórmula V

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes (b) opcionalmente, convertir el grupo hidroxilo del compuesto V en un grupo saliente para producir un compuesto de fórmula VI,

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes y LG es un grupo saliente (c) ciclar el compuesto de fórmula V o VI para producir asenapina; y

(d) opcionalmente, convertir la asenapina en una sal de la misma, o (a-i) convertir el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula I en un grupo saliente para producir un compuesto de

fórmula VIII,

en el que LG es un grupo saliente (b-i) reducir y ciclar el compuesto de fórmula VIII para producir asenapina; y (c-i) opcionalmente, convertir la asenapina en una sal de la misma.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de asenapina o sus sales que comprenden tratar un compuesto de fórmula I con un agente reductor.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de aminoalcohol de fórmula II:

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes. [0016] Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula V:

Otro aspecto es un compuesto de fórmula VI:

en el que X, X’ y LG tienen las mismas definiciones que antes. [0018] Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VIII

en el que LG es un grupo saliente.

Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación del compuesto I, en el que el compuesto de aminoalcohol de fórmula II, se prepara mediante la reducción de ambas funciones nitro y éster de un compuesto de fórmula VII,

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes y R2 representa un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

La presente invención también se refiere a la utilización de intermedios nuevos I, V, VI y VIII en la preparación de asenapina o sales de las mismas.

La presente invención también se refiere a la utilización del compuesto II en la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula I

en el que X y X’ son diferentes y cada uno independientemente representa hidrógeno o átomo de cloro y R se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquiloxi C1-C6 sustituido o no sustituido.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre trans-N- (8-cloro-11-hidroximetil-10, 11-dihidrodibenzo[b, f]oxepino-10-ilmetil) -formamida, trans-N- (2-cloro-11-hidroximetil-10, 11-dihidro-dibenzo[b, f]oxepino-10ilmetil) -formamida, éster bencílico del ácido trans- (8-cloro-11-hidroximetil-10, 11-dihidro-dibenzo[b, f]oxepino-10ilmetil) -carbámico, éster bencílico del ácido trans- (2-cloro-11-hidroximetil-10, 11-dihidro-dibenzo[b, f]oxepino-10ilmetil) -carbámico, éster etílico del ácido trans- (8-cloro-11-hidroximetil-10, 11-dihidro-dibenzo[b, f]oxepino-10-ilmetil) carbámico, éster etílico del ácido trans- (2-cloro-11-hidroximetil-10, 11-dihidro-dibenzo[b, f]oxepino-10-ilmetil) carbámico, o una sal de los mismos.

3. Proceso para la preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende 35

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes con un anhídrido de ácido fórmico de fórmula III o un cloroformiato de fórmula IV

en el que R1 es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

4. Proceso para la preparación de asenapina o sus sales,

comprendiendo el proceso:

(a) reducir el grupo carbonilo del compuesto de fórmula I

en el que X, X’ y R tienen las mismas definiciones que antes 45 para producir un compuesto de metilamino de fórmula V

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes (b) opcionalmente, convertir el grupo hidroxilo del compuesto V en un grupo saliente para producir un compuesto de fórmula VI,

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes y LG es un grupo saliente 25 (c) ciclar el compuesto de fórmula V o VI para producir asenapina; y

(d) opcionalmente, convertir la asenapina en una sal de la misma, o (a-i) convertir el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula I en un grupo saliente para producir un compuesto de fórmula VIII,

en el que LG es un grupo saliente (b-i) reducir y ciclar el compuesto de fórmula VIII para producir asenapina; y (c-i) opcionalmente, convertir la asenapina en una sal de la misma.

5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que el agente reductor de la etapa (a) o la etapa (b-i) es un hidruro de boro o un hidruro de aluminio.

6. Proceso, según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en el que el grupo saliente se selecciona entre halógenos y alcoholes activados, tales como grupos sulfoniloxi, preferiblemente, el grupo saliente es cloro o bromo para la 55 etapa (b) , y mesilato, tosilato, cloro o bromo para la etapa (a-i) .

7. Compuesto de aminoalcohol de fórmula II:

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes.

8. Compuesto de fórmula V

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes.

9. Compuesto de fórmula VI

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes.

10. Compuesto de fórmula VIII

en el que LG es un grupo saliente.

11. Proceso para la preparación de asenapina que comprende reducir y ciclar el compuesto de fórmula VIII según la reivindicación 10.

12. Utilización de los compuestos, según las reivindicaciones 1, 8, 9 y 10, para la preparación de asenapina o sales de la misma. 25

13. Utilización del compuesto de fórmula II, tal como se define en la reivindicación 7, para la preparación de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

14. Utilización de un compuesto de fórmula II, según la reivindicación 13, en la que el compuesto de fórmula II se 30 prepara mediante la reducción de ambas funciones nitro y éster de un compuesto de fórmula VII

en el que X y X’ tienen las mismas definiciones que antes y R2 representa un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

15. Utilización de un compuesto de fórmula II, según la reivindicación 14, en la que la reducción de ambas funciones 55 nitro y éster de un compuesto de fórmula VII se realiza mediante el tratamiento del compuesto de fórmula VII con hidruro de litio y aluminio.