Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):**Fórmula**

caracterizado porque el compuesto de fórmula

(V):**Fórmula**

se somete a una reacción de aminación reductora con la amina de fórmula (VI):**Fórmula**

en presencia de un catalizador basado en hierro de fórmula (VII):**Fórmula**

donde R1, R2, R3 y R4 representan, independientemente:

- un átomo de hidrógeno, o

- un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan, independientemente, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o

- un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o

- un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o

- un grupo atractor de electrones, o

- una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo atractor de electrones, o

- un éter alifático, aromático o heteroaromático,

o R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena,

X representa:

- un átomo de oxígeno, o

- un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o atractor de electrones, o

- un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o atractores de electrones, o

- un átomo de azufre.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12191902.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.

Inventor/es: LECOUVE, JEAN-PIERRE, VAYSSE-LUDOT, LUCILE, RENAUD,JEAN-LUC, PANNETIER,NICOLAS, MOULIN,SOLENNE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D223/16 (Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas)

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Fragmento de la descripción:

Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un

ácido farmacéuticamente aceptable

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):

o 3-{3-[{[(7S)-3,4-d¡metox¡b¡c¡clo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(met¡l)amino]- propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2/-/-3-benzacepin-2-ona,

ío de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.

La ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que

hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, en particular su clorhidrato. Lamentablemente, la vía de síntesis de ivabradina descrita en dicha patente sólo conduce al producto previsto con un rendimiento de un 1%.

En la patente europea EP 1 589 005 se describe otra vía de síntesis de ivabradina, basada en una reacción de am¡nación reductora.

La aminación reductora es una vía de acceso privilegiada para preparar aminas. En la medida en que no requiere aislar la ¡mina intermedia formada, esta reacción

**(Ver fórmula)**

,OCHj

q

de acoplamiento entre un aldehido y una amina en presencia de un agente reductor es muy utilizada para la síntesis de moléculas de interés en el campo farmacéutico o agroquímico, así como en la ciencia de materiales.

Los protocolos experimentales aplicados clásicamente para realizar una 5 aminación reductora son:

o bien la utilización de cantidades estequiométricas de donadores de hidruro, tales como borohidruros (NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3),

o bien la hidrogenación catalítica.

lo La utilización de donadores de hidruro produce muchos residuos y los propios reactivos son tóxicos.

En el caso de la hidrogenación catalítica, el agente reductores hidrógeno molecular, lo que presenta cierto interés ecológico. La síntesis descrita en la patente EP 1 589 005 sigue esta segunda vía.

En efecto, la patente EP 1 589 005 describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II):

que se somete a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio para obtener el compuesto de fórmula

El cual, sin ser aislado, se somete a reacción, en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio, con el compuesto de fórmula (IV):

para obtener la ivabradina de fórmula (I) en forma de clorhidrato.

El inconveniente de esta vía de síntesis es el uso de un catalizador de paladio.

**(Ver fórmula)**

(III):

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

El paladio, al igual que el rodio, el rutenio o el iridio, metales también utilizados para catalizar las reacciones de aminación reductora, es un metal precioso cuya disponibilidad es limitada y, en consecuencia,suelevado precio y su toxicidad limitan el interés.

La presente solicitud describe una vía de síntesis de ivabradina que permite evitar el uso de un metal precioso.

En efecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

ío caracterizado porque el compuesto de fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

se somete a una reacción de aminación reductora con la amina de la fórmula (VI):

,OCH)

(VI)

_ 'och3

H J

**(Ver fórmula)**

«s>

en presencia de un catalizador basado en hierro de fórmula (Vil):

Ra

X

|

.Ffr

Li^j %

Ea

(Vio

donde

Ri, R2, R3 y R4 representan, independientemente,

un átomo de hidrógeno, o

un grupo -SiRsReR?, en el que R5, Re y R7 representan, independientemente, 20 un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o un

grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o

un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido, o

un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o

un grupo atractor de electrones, o

una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo atractor de electrones, o

un éter alifático, aromático o heteroaromático,

o Ri y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena,

X representa:

un átomo de oxígeno, o

un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o atractor de electrones, o

un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o aceptores de electrones, preferentemente formandoun grupo fosfina, fosfito, fosfonita, fosforamidita, fosfinita, fosfolano o fosfoleno, o

un átomo de azufre,

L1, l_2 y L3 representan, independientemente, un grupo carbonilo, nitrilo, isonitrilo, heteroaromático, fosfina, fosfito, fosfonita, fosforam idita, fosfinita, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina portando un grupo atractor de electrones, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina o un carbeno n-heterocíclico que posee una de las dos fórmulas siguientes:

en la que Y y Z representan, independientemente, un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo NR8, representando Rs un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; K representa un átomo de carbono o de nitrógeno; Rg y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un éter alifático, aromático o heteroaromático, una amina alifática, aromática o heteroaromática; o Rg y R10 forman de dos en dos, junto con

**(Ver fórmula)**

los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo que posee de 3 a 7 miembros de cadena,

en la que Rn y R12 representan, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, y n es igual a 1 o 2,

en presencia o no de A/-óxido de trimetilamina,

bajo presión de hidrógeno,

lo en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos.

A diferencia de los derivados de metales preciosos, los derivados de hierro en general no son tóxicos y las sales de hierro están presentes en abundancia en la naturaleza. Se trata de especies metálicas no nocivas para el medio ambiente. La presente invención propone la utilización de complejos de hierro que además son 15 fáciles de manipular.

Los complejos de hierro son conocidos por catalizar reacciones de aminación reductora en presencia de hidruros sililados (Enthaler S. ChemCatChem20'\0, 2, 1411-1415), pero en la literatura sólo dos ejemplos describen una aminación reductora basada en una hidrogenación catalítica (Bhanage B. M. y col.Tef. Lett. 20 2008, 49, 965-969;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

caracterizado porque el compuesto de fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

se somete a una reacción de aminación reductora con la amina de fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

en presencia de un catalizador basado en hierro de fórmula (Vil):

**(Ver fórmula)**

donde Ri, R2, R3 y R4 representan, independientemente:

un átomo de hidrógeno, o

un grupo -SÍR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan, independientemente, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o

un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o

un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o

un grupo atractor de electrones, o

una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo atractor de electrones, o

un éter alifático, aromático o heteroaromático,

o Ri y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena,

X representa:

un átomo de oxígeno, o

un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o atractor de electrones, o

un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o atractores de electrones, o

un átomo de azufre,

L1, l_2 y l_3 representan, independientemente, un grupo carbonilo, nitrilo, isonitrilo, heteroaromático, fosfina, fosfito, fosfonita, fosforamidita, fosfinita, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina que porta un grupo atractor de electrones, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina o un carbeno n-heterocíclico que posee una de las dos fórmulas siguientes:

**(Ver fórmula)**

en la que Y y Z representan, independientemente un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo NRs, representando Rs un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; K representa un átomo de carbono o nitrógeno; Rg y R10 representan, forma independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un éter alifático, aromático o heteroaromático, una amina alifática, aromática o heteroaromática; o Rg y R10 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena,

o

R| ^Rj2

**(Ver fórmula)**

en la que Rn y R12 representan, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroarom ático opcionalmente sustituido, y n es igual a 1 o 2,

en presencia o no de /V-óxido de trimetilamina,

bajo una presión de hidrógeno entre 1 y 20 bar,

en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos,

a una temperatura entre 25 y 100°C.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador basado en hierro tiene la siguiente fórmula general:

donde R2 y R3 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena,y R1 y R4 representan, independientemente:

un grupo -SÍR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan, independientemente, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido, o

un grupo aromático o heteroarom ático opcionalmente sustituido, o

un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador basado en hierro se selecciona de entre:

**(Ver fórmula)**

txr'r vgo

co

**(Ver fórmula)**

SiMSj

SiMej

**(Ver fórmula)**

O

Si(iPr)3

(XI)

L Si(iPr)3

Oc*7?

OC CO

Ó

**(Ver fórmula)**

Si{iPr)3

-5=0

(xü)

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador basado en hierro tiene la siguiente fórmula general:

en la que R2 y R3 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena, y R1 y R4 representan, independientemente:

un grupo -SÍR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan independientemente un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o

un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o

un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador basado en hierro se selecciona de entre:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador basado en hierro tiene la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

7.

Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador basado en hierro tiene la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad de catalizador utilizada en la reacción de aminación reductora oscila entre el 1% y el 10% molar con respecto al aldehído.

9. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad de N-óxido de trimetilamina utilizada en la reacción de aminación reductora oscila entre 0 y 3 equivalentes con respecto al catalizador.

10. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad de N-óxido de trimetilamina utilizada en la reacción de aminación reductora oscila entre 0,5 y 1,5 equivalentes con respecto al catalizador.

11. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la presión de hidrógeno durante la reacción de aminación reductora oscila preferentemente entre 1 y 10 bar.

12. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el disolvente de la reacción de aminación reductora es un alcohol.

13. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 12, caracterizado porque el disolvente de la reacción de aminación reductora es etanol.

14. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la temperatura de la reacción de aminación reductora oscila entre 50 y 100°C.