NUEVO PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DE ESTERES DE N-((S)-1-CARBOXIBUTIL)-(S)-ALANINA Y SU APLICACION A LA SINTESIS DE PERINDOPRIL.
Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I)
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E03292145.
Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 12, PLACE DE LA DEFENSE,92415 COURBEVOIE CEDEX.
Inventor/es: FUGIER, CLAUDE, BREARD, FABIENNE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 1 de Septiembre de 2003.
Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C227/32 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por síntesis estereoespecífica.
- C07C229/16 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos amino o carboxilo, p. ej. ácido etilendiaminotetraacético, ácidos iminodiacéticos.
- C07D265/32 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07K5/06A1A
Clasificación PCT:
- C07C227/32 C07C 227/00 […] › por síntesis estereoespecífica.
- C07C229/12 C07C 229/00 […] › a átomos de carbono de estructuras carbonadas acíclicas.
- C07C229/16 C07C 229/00 […] › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos amino o carboxilo, p. ej. ácido etilendiaminotetraacético, ácidos iminodiacéticos.
- C07D265/32 C07D 265/00 […] › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Clasificación antigua:
- C07C227/32 C07C 227/00 […] › por síntesis estereoespecífica.
- C07C229/12 C07C 229/00 […] › a átomos de carbono de estructuras carbonadas acíclicas.
- C07D265/32 C07D 265/00 […] › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07K5/062 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Nuevo procedimiento de síntesis de ésteres de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina y su aplicación a la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un proceso de síntesis de ésteres de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina y a su aplicación a la síntesis de perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de los derivados de fórmula (I):
donde R represente un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
así como de sus sales de adición a un ácido o a una base orgánica o inorgánica.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de perindopril, de fórmula (II):
así como en la de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El perindopril, así como sus sales, poseen propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es la de inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo que, por una parte, permite impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049 658.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al intermedio de fórmula (I) mediante un procedimiento de síntesis que diera un alto rendimiento y que permitiera particularmente la obtención selectiva del diastereoisómero (S,S) con un buen rendimiento y una excelente pureza, pero, igualmente, fácilmente transferible a escala industrial.
Algunos métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I) son ya conocidos.
- - La revista Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 describe la obtención de un derivado de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en etanol de 2-oxovalerato de etilo con tert-butil éster de alanina en presencia de cianoborohidruro de sodio.
- - La patente EP 0309324 describe el acceso a un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en dimetilformamida de bencil éster de alanina con a-bromovaleriato de etilo en presencia de trietilamina.
- - Las patentes EP 0 308 340 y EP 0 308 341 describen el acceso a un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en agua de clorhidrato de norvalinato de etilo con ácido pirúvico en presencia de hidrógeno, de carbono/paladio y de hidróxido sódico.
Actualmente, la solicitante ha obtenido un nuevo procedimiento de síntesis industrial de los derivados de fórmula (I).
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar una morfolinona de fórmula (III):
donde P representa un grupo protector de la función amino,
- bien con bromuro o triflato de alilo, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV), de configuración (3S,5S):
- bien sea con yodopropano, para conducir al compuesto de fórmula (V), de configuración (3S,5S):
Entre los grupos protectores de la función amino a utilizar en la presente invención, se pueden citar, a título no limi-tativo, los grupos tert-butiloxicarbonilo y benciloxicarbonilo. El grupo P preferente es el grupo tert-butiloxicarbonilo.
Entre las bases a utilizar para la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el bromuro o el triflato de alilo se pueden citar, a título no limitativo, el diisiopropilamiduro de litio (LDA), el bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (NaHMDS) y el tert-butanolato de potasio.
Entre los reactivos de esterificación a utilizar para la formación del compuesto de fórmula (VI) se pueden citar preferentemente los compuestos de fórmula (VII):
en la cual R es tal y como se ha definido en la fórmula (I) y X representa un grupo triflato, tosilato o mesilato o un átomo de halógeno, preferentemente yodo.
Cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) donde R representa un grupo metilo, el reactivo de esterificación puede ser también diazometano.
Entre los agentes oxidantes a utilizar para la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (VI) se puede citar, a título no limitativo, NaIO4 en presencia de RuCl3.
La oxidación también puede llevarse a cabo en dos fases, transformando en un primer momento el compuesto de fórmula (VI) en el aldehído correspondiente, por ejemplo bajo condiciones de Swern, oxidándose a continuación el aldehído en el ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo mediante KMnO4.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) son productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis de perindopril y, por consiguiente, forman parte integrante de la presente invención.
El grupo R preferente es el grupo etilo.
El compuesto de fórmula (III) se puede obtener a partir de (S)-N-bencilalaninol, que se hace reaccionar con bromoacetato de etilo, en presencia de trietilamina, para conducir, después de liberación del grupo bencilo, a (S)-N-(etoxicarbonilmetil)alaninol, que se protege a continuación con el grupo P, tal y como se ha definido anteriormente; que a continuación se cicla mediante reacción con ácido para-toluensulfónico.
Ejemplo
N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-(S)-alanina, clorhidrato
Fase A
(3S,5S)-3-alil-5-metil-2-oxo-4-morforlincarboxilato de tert-butilo
En un reactor se cargan 200 g de (5S)-5-metil-2-oxo-4-morfolincarboxilato de tert-butilo y 700 ml de tetrahidrofurano, la solución se enfría a continuación a -60ºC y se añaden 700 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y heptano, se mantiene la temperatura del medio de reacción por debajo de -40ºC. Al cabo de una hora de reacción, se añaden 225 g de bromuro de alilo, mientras se sigue manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a -30ºC, y se agita durante 3 h.
A continuación se deja que la mezcla de reacción vuelva a subir a temperatura ambiente, se hidroliza con una disolución acuosa de cloruro de amonio, se extrae con éter y se lava la fase etérea con agua.
El (3S,5S)-3-alil-5-metil-2-oxo-4-morforlincarboxilato de tert-butilo se aísla mediante secado de la fase etérea y se utiliza tal cual en la fase siguiente.
Fase B
(3S,5S)-5-metil-3-propil-2-oxo-4-morforlincarboxilato...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I)
donde R represente un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
caracterizado porque se hace reaccionar una morfolinona de fórmula (III):
donde P representa un grupo protector de la función amino,
- bien con bromuro o triflato de alilo, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV) de configuración (3S,5S)
- bien sea con yodopropano, para conducir al compuesto de fórmula (V):
2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque permite la obtención del derivado de fórmula (I) en el cual R representa un grupo etilo.
3. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque P representa el grupo tert-butiloxicarbonilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base utilizada para la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el bromuro o el triflato de alilo es diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio o tert-butanolato de potasio.
5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el reactivo de esterificación es yodoetano.
6. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el agente oxidante es NaIO4 en presencia de RuCl3.
7. Compuesto de fórmula (V):
donde P representa un grupo tert-butiloxicarbonilo.
8. Compuesto de fórmula (VI):
donde P representa un grupo tert-butiloxicarbonilo y R representa un grupo etilo.
9. Procedimiento de síntesis de perindopril o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el cual el compuesto de fórmula (III) se transforma en el intermedio de fórmula (I) según el procedimiento de la reivindicación 1 y, a continuación, dicho intermedio de fórmula (I) se transforma en perindopril o en una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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