Nuevo procedimiento para la isomerización de estructuras bicíclicas fusionadas y la preparación de análogos de vitamina D que conprenden las mismas.

Un procedimiento de preparación de un derivado bicíclico fusionado cis a partir de un derivado bicíclico fusionado trans correspondiente,

comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer reaccionar dicho derivado bicíclico fusionado trans con una base de hidruro, en el que dichas estructuras bicíclicas fusionadas cis y trans son, respectivamente, de fórmula (I) y (II) :

en las que:

- R1 representa H o un grupo alquilo C1-C6;

- R2 representa H o D; 10 en los que D representa un átomo de deuterio;

- R3 representa un alquilo C1-C20, que comprende opcionalmente uno o más enlaces dobles o triples, y/o comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de entre O, N, S, Si;

- m es un número entero elegido de entre 0, 1, 2, 3;

- n es un número entero elegido de entre 0, 1 ó 2;

- cuando están presentes, cada Ri y Rj, idénticos o diferentes, representan respectivamente, 1 a m ó 1 a n grupos, idénticos o diferentes entre sí, que se eligen independientemente de entre un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 OR, NRR', CN, NO2, perhaloalquilo (C1-C6), COR, COOR, CONRR', alquilarilo, alquenilarilo, en los que R, R', idénticos o diferentes, se eligen de entre H, alquilo, arilo.

Nuevo procedimiento para la isomerización de estructuras bicíclicas fusionadas y la preparación de análogos de vitamina D que comprenden las mismas La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para isomerizar estructuras bicíclicas fusionadas y a un procedimiento para preparar análogos de vitamina D que comprenden las mismas.

La vitamina D es una pro-hormona, lo que significa que no tiene actividad hormonal en sí misma, sino que se convierte en la hormona activa a través de un mecanismo de síntesis regulada. Se han descubierto varias formas de vitamina D, que incluyen D1-D5. Químicamente, las diversas formas de vitamina D son secosteroides, en los que uno de los enlaces de los anillos esteroides está roto. Las diversas formas de vitamina D se diferencian en sus cadenas laterales. Los receptores de vitamina D pertenecen a la super familia de receptores nucleares de los receptores hormonales esteroideos/tiroideos y se expresan en las células en la mayoría de los órganos, incluyendo el cerebro, el corazón, la piel, las gónadas, la próstata y las mamas. La activación del receptor de la vitamina D en las células intestinales, óseas, renales y de la glándula paratiroidea conduce al mantenimiento de niveles de calcio y fósforo en la sangre y al mantenimiento del contenido óseo (Holick y col., American Journal of Clinical Nutrition 81

(6) 1678S-88S) . También se sabe que el receptor de la vitamina D está implicado en la proliferación y en la diferenciación celular. La vitamina D también afecta el sistema inmunológico, ya que los receptores de vitamina D se expresan en varios glóbulos blancos como monocitos y linfocitos B y T activados.

Para aumentar el potencial terapéutico de la vitamina D natural, se han sintetizado análogos con mayor potencia para la acción específica y se han desarrollado varios análogos de vitamina D tales como seocalcitol, inecalcitol, elocalcitol, exacalcitol.

Los análogos de vitamina D son reconocidos actualmente por su potente papel en la proliferación y en la diferenciación celular lo que los convierte en fármacos candidatos prometedores para el tratamiento de pacientes con cáncer.

Inecalcitol 1 es la denominación común internacional del (7E) -19-nor-9, 10-seco-14-º-colesta-5, 7-dien-23-ino1a, 3º, 25-triol (C26H40O3) (Información Farmacéutica OMS, Vol. 17, Nº 2, 2003) , de fórmula:

Se trata de un derivado sintético del calcitriol, el metabolito activo natural de la vitamina D3. Sin embargo, el inecalcitol, es diez veces más potente y cien veces menos tóxico que el calcitriol. Este perfil ha situado al inecalcitol como un fármaco candidato eficaz, en un principio para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a hormonas. A diferencia de otros análogos de vitamina D, la estructura del inecalcitol se caracteriza por una unión de anillo C/D cis. Los procedimientos de análogos de vitamina D que comprenden un anillo C/D cis se desvelan en concreto en el documento US 6.017.907. Incluye el acoplamiento del derivado de resto C/D cis con un derivado de anillo A correspondiente, que, en el caso del inecalcitol, puede ilustrarse mediante el siguiente esquema:

La unión de anillo C/D cis se obtiene a partir de la epimerización del anillo C/D trans correspondiente. En el documento US 6.017.907 se muestra que el intento de epimerización en diversas cetonas protegidas puede llevarse a cabo en presencia de NaOMe, MeOH, a temperatura ambiente, durante 24 horas, y siempre conduce a la epimerización esperada con una relación de aproximadamente 3/1 a favor del isómero cis y un rendimiento del 60-70 %, de acuerdo con el esquema:

Sin embargo, esta reacción, realizada en la escala de gramos, produjo el isómero cis puro deseado sólo después de una cuidadosa separación por HPLC, lo que parecía ser un problema en la síntesis a mayor escala y los procedimientos industriales. Por ejemplo, en la escala de 100 g, los inventores obtuvieron una relación cis/trans de 78/22, lo que requería tres purificaciones cromatográficas sucesivas con el fin de producir el compuesto cis puro (98/02 cis/trans) con sólo el 49 % de rendimiento. También descubrieron que en la escala de kg, las separaciones cromatográficas iterativas conducían a una pureza de la cetona C/D cis y a una relación diastereomérica poco satisfactoria: se necesitaron realmente varias purificaciones con el fin de elevar la pureza deseada (95/05) que incluía el reciclado de mezclas 50/50.

Por consiguiente, resulta sumamente deseable proporcionar un nuevo procedimiento para isomerizar una estructura bicíclica fusionada trans en la correspondiente estructura bicíclica fusionada cis con mayor selectividad. Los autores de la presente invención han descubierto recientemente de manera sorprendente nuevas condiciones experimentales que permiten rendimientos muy satisfactorios y mayores relaciones de isomerización, condiciones de trabajo convenientes, compatibles con las escalas industriales. Esto representa una importante simplificación del procedimiento de preparación de Inecalcitol y otros supuestos análogos de vitamina D con uniones de anillo C/D cis.

De acuerdo con un primer objeto, la presente invención se refiere de esta manera a un procedimiento de preparación de un derivado bicíclico fusionado cis a partir de un derivado bicíclico fusionado trans correspondiente, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer reaccionar dicho derivado bicíclico fusionado trans con una base de hidruro, siendo dichas estructuras bicíclicas fusionadas trans y cis, respectivamente, de fórmula (I) y (II) :

en las que:

- R1 representa H o un grupo alquilo C1-C6;

- R2 representa H o D;

en los que D representa un átomo de deuterio; R3

- representa un alquilo C1-C20, que comprende opcionalmente uno o más enlaces dobles o triples, y/o interrumpidos opcionalmente por uno o más heteroátomos seleccionados de entre O, N, S, Si, preferentemente, R3 es un alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, lineal o ramificado, estando dicho alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre OH o un grupo protector de la función OH. Dicho grupo protector se elige preferentemente de entre grupos lábiles ácidos tales como cetales: etoxietilo (EE) , o grupos lábiles fluoruro tales como grupos sililos trialquilos: trimetilsililo (TMS) , trietilsililo (TES) , terc-butildimetilsililo (TBS) , trisisopropilsililo (TIPS) , terc-butildifenilsililo (TBDPS) ;

- m es un número entero elegido de entre 0, 1, 2, 3;

- n es un número entero elegido de entre 0, 1 ó 2;

- cuando están presentes, cada Ri y Rj, idénticos o diferentes, representan respectivamente 1 a m ó 1 a n

grupos, idénticos o diferentes entre sí, y se eligen independientemente de entre un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, OR; NRR’, CN, NO2, perhaloalquilo (C1-C6) , COR, COOR, CONRR', alquilarilo, alquenilarilo, en los que R, R', idénticos o diferentes, se eligen de entre H, alquilo, arilo.

Más preferentemente:

- m = n = 0; 40 -R1 = metilo;

- R2 = H; y/o

- R3 es de fórmula:

en la que X es H o X es un grupo protector de la función OH, el enlace roto es el enlace con el núcleo ciclopentilo.

Bases adecuadas pueden elegirse de entre las de fórmula M-H, en la que M es un átomo del grupo IA, tal como KH

o NaH, más preferentemente NaH.

La base está preferentemente en exceso. La concentración de la base está comprendida entre 1 y 2 equivalentes de la del producto de partida trans, preferentemente aproximadamente 1, 5.

Dicha reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Preferentemente, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura de reflujo.

Dicha reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo suficiente para lograr un rendimiento satisfactorio. La duración puede estar comprendida entre unos minutos y un día, más preferentemente entre 1 y 12 horas.

La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente orgánico adecuado tal como THF, THF alquilado incluyendo Me-THF, tolueno, más preferentemente THF.

«Opcionalmente sustituido» en el presente documento se refiere a uno o más sustituyentes opcionales de dicha cicloalcanona y dicho cicloalquilo, eligiéndose independientemente de entre H, átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un derivado bicíclico fusionado cis a partir de un derivado bicíclico fusionado trans correspondiente, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer reaccionar dicho derivado bicíclico fusionado trans con una base de hidruro, en el que dichas estructuras bicíclicas fusionadas cis y trans son, respectivamente, de fórmula (I) y (II) :

en las que:

- R1 representa H o un grupo alquilo C1-C6;

- R2 representa H o D; 10 en los que D representa un átomo de deuterio;

- R3 representa un alquilo C1-C20, que comprende opcionalmente uno o más enlaces dobles o triples, y/o comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de entre O, N, S, Si;

- m es un número entero elegido de entre 0, 1, 2, 3;

- n es un número entero elegido de entre 0, 1 ó 2;

- cuando están presentes, cada Ri y Rj, idénticos o diferentes, representan respectivamente, 1 a m ó 1 a n grupos, idénticos o diferentes entre sí, que se eligen independientemente de entre un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 OR, NRR', CN, NO2, perhaloalquilo (C1-C6) , COR, COOR, CONRR', alquilarilo, alquenilarilo, en los que R, R', idénticos o diferentes, se eligen de entre H, alquilo, arilo.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que m = n = 0, R1 = metilo, R2 = H; y/o R3 es de fórmula:

es el enlace al núcleo ciclopentilo.

3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha base es de fórmula M-H, en la que M es un átomo del grupo IA.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha base es NaH.

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha etapa se lleva a cabo en un disolvente elegido de entre THF o un THF alquilado.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende adicionalmente una etapa de hidrólisis, llevada a cabo después de la etapa de isomerización anteriormente indicada.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende adicionalmente la 30 purificación del derivado bicíclico fusionado cis obtenido.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en columna.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente de elución es una mezcla de heptano y acetato de etilo.

10. Un procedimiento de preparación de un derivado de esteroide o secosteroide que tiene una unión de anillo C/D cis, comprendiendo dicho procedimiento el procedimiento de preparación de un derivado bicíclico fusionado cis a partir de un derivado bicíclico fusionado trans correspondiente según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho secosteroide es un análogo de vitamina D de fórmula (III) :

12. El procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que dicho secosteroide es inecalcitol de fórmula:

13. El procedimiento según la reivindicación 10, 11 ó 12 que comprende adicionalmente las etapas de:

- llevar a cabo una reacción de Wittig que conduce a un derivado de halogenuro de vinilo;

- acoplar el compuesto obtenido con un derivado de ciclohexano correspondiente o un precursor del mismo, y opcionalmente

- hidrolizar el compuesto obtenido.