Nuevo polimorfo.

Una forma sólida de 1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,Ndimetilamida, que presenta al menos los siguientes picos de difracción de rayos X de polvo característicos

(radiación Ka de Cu, expresada en grados 2q) a aproximadamente 5,5, 10,9, 14,2, 21,9 y 24,0.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2011/000500.

Solicitante: VANTIA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Epsilon House, Enterprise Road, Southhampton Science Park Southhampton SO16 7NS REINO UNIDO.

Inventor/es: KJELLSTRÖM,JOHAN HENRIK, JOHANSON,BJÖRN ERIK, VILHELMSEN,THOMAS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/53 (que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P13/00 (Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario... > A61P13/02 (de la orina o del tracto urinario p.ej.acidificadores de la orina)

PDF original: ES-2538085_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a un nuevo polimorfo de un agonista de vasopresina V2, una composición farmacéutica que lo contiene y su uso en terapia.

Las hormonas neurofisarias vasopresina (VP) y oxitocina (OT) son nonapéptidos cíclicos secretados por la glándula pituitaria posterior. Se conocen tres subtipos del receptor de VP y éstos se designan los receptores de Via, Vib y V2. Solo un receptor de OT ha sido bien caracterizado hasta ahora.

Los receptores de Via, Vib y V2, así como también los receptores de OT, son miembros de la superfamilia de siete receptores transmembrana conocidos como receptores acoplados a la proteína G. La vasopresina actúa sobre los vasos sanguíneos, donde es un potente vasoconstrictor, y sobre los riñones, donde promueve la reabsorción de agua que conduce a un efecto antidiurético. Los receptores celulares que median estas dos acciones han sido caracterizados y se ha mostrado que son diferentes. La acción antidiurética es mediada por el receptor de vasopresina tipo 2, llamado comúnmente el receptor de V2. Los agentes que pueden interaccionar con el receptor de V2 y activarlo de la misma manera que la vasopresina se llaman agonistas de receptores de V2 (o simplemente agonistas de V2). Tales agentes tendrán una acción antidiurética. Si estos agentes interaccionan selectivamente con el receptor de V2 y no los otros subtipos de receptores de vasopresina, entonces no tendrán el efecto hipertensor de la vasopresina. Esta sería una consideración de seguridad importante y haría que tales agentes fueran atractivos para el tratamiento de condiciones de enfermedades humanas caracterizadas por poliuria (la cual se toma en este documento para referirse a la producción excesiva de orina).

Existe la necesidad de agonistas selectivos de receptores de vasopresina V2 que puedan usarse en la medicina. Se conocen agonistas de V2 tanto peptídicos como no peptídlcos. Un ejemplo de un agonista de V2 peptídico es la desmopresina (también conocida como [1- desamino, D-Arg8], vasopresina, Minirin, DDAVP), que es un análogo peptídico de vasopresina. Ejemplos de agonistas de vasopresina V2 no peptídicos se describen en, por ejemplo, las solicitudes de patente internacional WO 97/22591, WO 99/643, WO 99/649, WO /46224, WO /46225, WO /46227, WO /46228, WO 2/626 y por Yea y col. en Journal of Medicinal Chemistry (28), 51(24), 8124- 8134.

Además de sus acciones antidiuréticas, la desmopresina se usa para aumentar la concentración en la sangre de las proteínas de la coagulación conocidas como el factor VIII y el factor de von Willebrand. En el contexto clínico, esto hace que la desmopresina sea útil en el tratamiento de la hemofilia Ay enfermedad de von Willebrand. Aplicaciones similares estarían abiertas a otros agonistas de V2.

En la fabricación de formulaciones farmacéuticas, es importante que el compuesto activo esté en una forma en la cual pueda ser manipulado y procesado convenientemente con el fin de obtener un proceso de fabricación comercialmente viable. Por consiguiente, la estabilidad química y la estabilidad física del compuesto activo son factores importantes. El compuesto activo, y las formulaciones que lo contienen, deben ser capaces de ser almacenados de manera efectiva durante periodos de tiempo apreciables, sin mostrar ningún cambio significativo en las características fisicoquímicas (por ejemplo, composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) del compuesto activo.

Adicionalmente, si el compuesto activo va a incorporarse en una forma de dosificación para la administración oral, tal como un comprimido, se desea que el compuesto activo sea micronizado fácilmente para producir un polvo con buenas propiedades de flujo para ayudar en la fabricación.

Se sabe que la fabricación de una forma en estado sólido particular de un componente farmacéutico puede afectar muchos aspectos de sus propiedades en estado sólido y ofrece ventajas en aspectos de solubilidad, velocidad de disolución, estabilidad química, propiedades mecánicas, viabilidad técnica, procesabilidad, farmacocinética y biodisponibilidad. Algunos de éstos se describen en "Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvética Chimica Acta, Zurich). Los métodos de fabricación de formas en estado sólido también se describen en "Practical Process Research and Development", Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego) y "Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry", Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH). El polimorfismo en cristales farmacéuticos se describe en Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., Nueva York, Basel, 1999) o Bernstein (Bernstein, J., "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 22).

La solicitud de patente internacional WO 21/49682 (PCT/GB21/23) describe una clase novedosa de agonistas de vasopresina que presentan alta potencia selectiva en el receptor de V2. Un agonista de vasopresina tal descrito en el documento PCT/GB21/23 es 1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrah¡dro-1-benzazepin-1- ilcarbonil)bencilcarbamo¡l)-L-prolina-A/,A/-dimetilamida [CAS 347887-36-9]. La preparación de 1-(2-metil-4-(2,3,4,5- tetrahidro-1-benzazepin-1-¡lcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-A/,A/-d¡met¡lam¡da descrita en el documento

PCT/GB21/23 produce un sólido amorfo, que se descubrió que era higroscópico por análisis gravimétrico de absorción de vapor (GVA).

Las micrografías electrónicas de barrido (SEM) de esta forma amorfa muestran que consiste en agregados irregulares predominantemente grandes (> 5 pm de diámetro). Estas propiedades de la forma amorfa la vuelven menos adecuada para el uso en un proceso de fabricación.

El solicitante ha aplicado varios métodos descritos en la técnica conocida (documentos WO 21/49682, WO 22/626 y en Yea y col., "New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidic Vasopressin V2 Receptor Agonists", Journal of Medicinal Chemistry (28), 51(24), 8124-8134) a la síntesis de 1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro- 1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-A/,/\/-dimetilamida, pero todos han proporcionado un sólido amorfo (conocido en lo sucesivo como "la forma amorfa"). En vista de estas investigaciones, pareció extremadamente improbable que una forma cristalina de 1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1- ilcarbon¡l)benc¡lcarbamoil)-L-prolina-/V,/V-dimetilamida fuera encontrada alguna vez.

Inesperadamente, sin embargo, ahora se ha encontrado que es posible preparar una forma sólida, cristalina, estable de 1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-/\/,/V-dimetilamida (conocida en lo sucesivo como "la forma cristalina"), que tiene propiedades fisicoquímicas ventajosas, por ejemplo, con respecto a la estabilidad química, higroscopicidad, procesabilidad, morfología y viabilidad técnica.

El proceso usado para la preparación de la forma cristalina es inusual. Cuando la 1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1- benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-A/,/V-dimetilamida se disuelve en un sistema de disolventes en el cual va a cristalizar, por ejemplo acetona / agua, presenta un comportamiento inesperado y sorprendente, que normalmente estaría asociado con el de un tensioactivo no iónico. El comportamiento de tensioactivo no iónico se observa normalmente en moléculas que están rodeadas por una cubierta de hidrato a temperaturas más bajas que permite su solubilidad completa. Un aumento en la temperatura produce la escisión de los enlaces de hidrógeno y la solubilidad del compuesto disminuye rápidamente haciendo que el compuesto se separe... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una forma sólida de 1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazep¡n-1-¡lcarbon¡l)bencilcarbamoil)-L-prol¡na-/\/,A/- dimetilamida, que presenta al menos los siguientes picos de difracción de rayos X de polvo característicos (radiación Ka de Cu, expresada en grados 2) a aproximadamente 5,5, 1,9, 14,2, 21,9 y 24,.

2. La forma sólida según la reivindicación 1 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 1.

3. La forma sólida según la reivindicación 1 ó 2 que se caracteriza por un espectro de IR que tiene picos expresados en cm"1 a aproximadamente 3525, 3425, 2932, 2873, 2135, 1958, 1925, 1631, 1529, 1489, 1439, 1377, 1355, 1311, 126, 77, 743.

4. La forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene un espectro de IR sustancialmente igual al mostrado en la Figura 3.

5. La forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es un hidrato.

6. La forma sólida según la reivindicación 5, en la que el hidrato es un monohidrato.

7. Una composición farmacéutica que comprende una forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un solvato de la misma, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un solvato de la misma, para su uso en terapia.

9. Una forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un solvato de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por receptores de vasopresina V2.

1. La forma sólida para su uso según la reivindicación 9, en la que la enfermedad o afección mediada por los receptores de vasopresina V2 está seleccionada de enuresis nocturna, nicturia, poliuria resultante de diabetes insípida central, incontinencia urinaria y trastornos hemorrágicos. 11

11. La forma sólida para su uso según la reivindicación 9, en la que la enfermedad o afección mediada por receptores de la vasopresina V2 es nicturia.

Conteo

**(Ver fórmula)**

Figura 2

3 X Magnificación

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1 X Magnificación

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Figura 4

**(Ver fórmula)**

Intensidad

**(Ver fórmula)**

Angulo 29

Figura 6

5 x Magnificación 2 x Magnificación

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Figura 8

Peso

(%d.b)

**(Ver fórmula)**

%RH