Nuevo polimorfo de mutilina.

Una forma polimórfica de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilinacaracterizada por que proporciona:

(i) un patrón de XRPD que comprende picos, expresado en grados 2, a 7,9, 13,2, 16,3, 17,6 y 18,0; y/o

(ii) un termograma de DSC que comprende una reacción endotérmica con una temperatura de comienzo desde142 °C hasta 145 °C: y/o

(iii) un termograma de TGA de acuerdo con la Figura 3; y/o

(iv) un espectro de infrarrojos medido por ATR que comprende picos a 3191, 2934, 1720, 1450, 1387, 1376,1337, 1307, 1277, 1223, 1119, 1035, 982, 957, 943, 911, 867, 845, 786 y 762 cm-1.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/001990.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 980 GREAT WEST ROAD BRENTFORD, MIDDLESEX TW8 9GS REINO UNIDO.

Inventor/es: .

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/439 (formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D451/04 (con heteroátomos directamente unidos en la posición 3 del sistema cíclico aza-8 biciclo [3.2.1] octano o en la posición 7 del sistema cíclico oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano)

PDF original: ES-2424228_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Nuevo polimorfo de mutilina

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un polimorfo nuevo, a un procedimiento para la preparación del polimorfo y al uso del polimorfo en medicina, en particular terapia antibacteriana.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La solicitud de patente internacional WO 99/21855 describe el compuesto de fórmula (I)

También conocido como 14– (exo–8–metil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3–ilsulfanil) –acetato de mutilina, que tiene actividad antibacteriana.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que 14– (exo–8–metil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3–ilsulfanil) –acetato de mutilina se puede obtener en forma polimórfica nueva, referida en el presente documento como “el Polimorfo”, que puede tener una o más propiedades que lo hacen particularmente útil como producto farmacéutico, por ejemplo, estabilidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 es un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) del Polimorfo.

La figura 2 es un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del Polimorfo.

La figura 3 es un termograma del análisis termogravimétrico (TGA) del Polimorfo.

La figura 4 es un espectro de infrarrojos del Polimorfo medido por reflectancia total atenuada (ATR) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una forma polimórfica de 14– (exo–8–metil–8–

azabiciclo[3.2.1]oct–3–ilsulfanil) –acetato de mutilina caracterizada por que proporciona:

(i) un patrón de XRPD que comprende picos, expresado en grados 28, a aproximadamente 7, 9, aproximadamente 13, 2, aproximadamente 16, 3, aproximadamente 17, 6 y aproximadamente 18, 0; y/o

(ii) un termograma de DSC que comprende una reacción endotérmica con una temperatura de comienzo desde aproximadamente 142 °C hasta aproximadamente 145 °C: y/o

(iii) un termograma de TGA sustancialmente de acuerdo con la figura 3; y/o (iv) un espectro de infrarrojos medido por ATR que comprende picos a aproximadamente 3191, aproximadamente 2934, aproximadamente 1720, aproximadamente 1450, aproximadamente 1387, aproximadamente 1376, aproximadamente 1337, aproximadamente 1307, aproximadamente 1277, aproximadamente 1223, aproximadamente 1119, aproximadamente 1035, aproximadamente 982, aproximadamente 957, aproximadamente 943, aproximadamente 911, aproximadamente 867, aproximadamente 845, aproximadamente 786 y aproximadamente 762 cm–1.

En una realización, la presente invención proporciona el Polimorfo caracterizado por que proporciona un patrón de 2

XRPD que comprende picos como se establece en la Tabla 1.

En otra realización, la presente invención proporciona el Polimorfo caracterizado por que proporciona un patrón de XRPD sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.

En otra realización, la presente invención proporciona el Polimorfo caracterizado por que proporciona un termograma de DSC sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el Polimorfo caracterizado por que proporciona un espectro de infrarrojos medido por ATR sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.

Cuando se indica en el presente documento que hay un pico en un patrón de XRPD a un valor dado, se refiere normalmente que el pico está dentro de ±0, 1 del valor indicado.

Cuando se indica en el presente documento que hay un pico en un patrón de espectro de infrarrojos en un valor dado, se refiere normalmente que el pico está dentro de ±2 cm–1 del valor indicado.

La presente invención abarca el Polimorfo en forma pura y el Polimorfo mezclado con otros materiales, por ejemplo el Polimorfo mezclado con formas poliméricas alternativas de 14– (exo–8–metil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3–ilsulfanil) – acetato de mutilina, 14– (exo–8–metil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3–ilsulfanil) –acetato de mutilina amoría, o cualquier otro material.

En una realización, la presente invención proporciona el Polimorfo en forma pura.

En otra realización, la presente invención proporciona una mezcla que comprende más de aproximadamente el 60 % del Polimorfo, por ejemplo más de aproximadamente el 80 % del Polimorfo, tal como más de aproximadamente el 90 % del Polimorfo.

En otra realización, la presente invención proporciona el Polimorfo en forma cristalina.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el Polimorfo en forma aislada.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación del Polimorfo que comprende la cristalización a partir de isopropanol. Por ejemplo, 14– (exo–8–metil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3– ilsulfanil) –acetato de mutilina se puede disolver en isopropanol por calentamiento a desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 70 °C, por ejemplo aproximadamente 65 °C. La solución se puede filtrar opcionalmente y después se deja enfriar hasta desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 55 °C, por ejemplo aproximadamente 49 °C. La solución se puede sembrar con el Polimorfo y después se deja enfriar hasta aproximadamente 0 °C durante un periodo de hasta 6 horas, por ejemplo, durante desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 horas, por ejemplo aproximadamente 3 horas. El Polimorfo se puede aislar después por filtración y lavar con, por ejemplo, 1:1 isopropanol : heptano y heptano.

De forma alternativa, el Polimorfo se puede preparar por tratamiento por ultrasonidos en isopropanol. Por ejemplo, 14– (exo–8–metil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3–ilsulfanil) –acetato de mutilina se puede disolver en isopropanol por calentamiento a desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 70 °C, por ejemplo aproximadamente 65 °C. Después, la solución se puede transferir a un reactor precalentado, por ejemplo un reactor precalentado hasta aproximadamente 70 °C, y, en caso conveniente, se diluye la solución con isopropanol adicional. La temperatura se puede ajustar después hasta aproximadamente 50 °C y la solución se puede tratar con ultrasonido durante aproximadamente 3 minutos antes de enfriar hasta aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 3, 5 horas. El Polimorfo se puede aislar después por filtración y lavar con, por ejemplo, 1:1 isopropanol : heptano y heptano.

De forma alternativa, en lugar de o además del isopropanol se pueden emplear los siguientes disolventes o mezclas de los mismos en la preparación del Polimorfo de la invención: 1:1 isopropanol–heptano, isobutil metil cetona, acetona, acetonitrilo, metil acetato, 99:1 isopropanol/agua, 99:1 acetona/agua, 99:1 1, 4–dioxano/agua, 99:1 acetonitrilo/agua, 1:1 metanol/agua, 99:1 metil acetato/agua, etil acetato, cloroformo, anisol y tetrahidrofurano/agua.

El 14– (exo–8–metil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3–ilsulfanil) –acetato de mutilina se puede preparar por medio de cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo por medio del procedimiento descrito en el presente documento.

Aunque sin querer estar sujeto a las limitaciones de ninguna teoría, se piensa que el Polimorfo descrito en el presente documento es un polimorfo denominado enantiotrópico, en que, cuando se conserva en condiciones relevantes, tales como en isopropanol a temperaturas por debajo de 4 °C se puede convertir a la forma polimórfica descrita en el documento WO2005/023257.

El Polimorfo de la presente invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una forma polimórfica de 14– (exo–8–metil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3–ilsulfanil) –acetato de mutilina caracterizada por que proporciona:

(i) un patrón de XRPD que comprende picos, expresado en grados 28, a 7, 9, 13, 2, 16, 3, 17, 6 y 18, 0; y/o (ii) un termograma de DSC que comprende una reacción endotérmica con una temperatura de comienzo desde 142 °C hasta 145 °C: y/o (iii) un termograma de TGA de acuerdo con la Figura 3; y/o (iv) un espectro de infrarrojos medido por ATR que comprende picos a 3191, 2934, 1720, 1450, 1387, 1376, 1337, 1307, 1277, 1223, 1119, 1035, 982, 957, 943, 911, 867, 845, 786 y 762 cm–1.

2. Un polimorfo de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado por que proporciona un patrón de XRPD que comprende picos sustancialmente como se establece en la Tabla 1

3. Un polimorfo de acuerdo con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2 caracterizado por que proporciona un patrón de XRPD de acuerdo con la Figura 1.

4. Un polimorfo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que proporciona un termograma de DSC de acuerdo con la Figura 2.

Pos. [–2Th.] Espacio d [†]

7, 9 11, 1

8, 8 10, 0

9, 6 9, 2

10, 8 8, 2

11, 0 8, 0

11, 6 7, 6

12, 2 7, 2

12, 5 7, 1

13, 2 6, 7

13, 9 6, 4

14, 8 6, 0

15, 7 5, 6

15, 9 5, 6

16, 3 5, 4

17, 0 5, 2

17, 6 5, 0

18, 0 4, 9

18, 8 4, 7

19, 1 4, 6

19, 6 4, 5

20, 3 4, 4

20, 5 4, 3

20, 7 4, 3

21, 5 4, 1

22, 0 4, 0

22, 5 3, 9

23, 3 3, 8

23, 6 3, 8

24, 5 3, 6

25, 3 3, 5

25, 7 3, 5

26, 5 3, 4

26, 8 3, 3

(cont.)

27, 1 3, 3

27, 6 3, 2

27, 9 3, 2

28, 8 3, 1

29, 2 3, 1

29, 4 3, 0

29, 7 3, 0

30, 2 3, 0

31, 0 2, 9

31, 6 2, 8

31, 9 2, 8

32, 3 2, 8

32, 8 2, 7

33, 3 2, 7

33, 8 2, 7

34, 3 2, 6

34, 9 2, 6

5. Un polimorfo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que proporciona un espectro de infrarrojos medido por ATR de acuerdo con la Figura 4.

6. Un procedimiento para preparar un polimorfo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 10 a 5 que comprende la cristalización de isopropanol.

7. Un procedimiento para preparar un polimorfo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende sonicación en isopropanol.

8. Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptables.

9. Un polimorfo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en terapia.

10. Un polimorfo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en terapia antimicrobiana.

11. El uso de un polimorfo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de infecciones microbianas.

FIGURA 1

FIGURA 2 FIGURA 3

FIGURA 4