NUEVO MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE INTERMEDIOS ÚTILES PARA LA SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DE VITAMINA D.
Un método de preparación de un compuesto de estructura general Va,
Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb o XX respectivamente, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y en la que R5 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IIIa, IIIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, o XVb o IXX respectivamente, en la que R1, R2 y R5 son como se han definido anteriormente; con un fosfonato de estructura general VII, en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base; en el que el término "alquilo" representa un grupo alquilo lineal o ramificado, que puede ser cíclico o acíclico, que tiene de uno a veinte átomos de carbono; el término "alquenilo" representa un radical hidrocarburo mono-, di-, tri-, tetra- o pentainsaturado que comprende 210 átomos de carbono; el término "alquinilo" representa un radical hidrocarburo que comprende 1-5 triples enlaces C-C y 2-20 átomos de carbono; el término "haloalquilo" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente substituido con uno o más átomos de halógeno; el término "hidroxialquilo" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente substituido con uno o más grupos hidroxi; el término "alcoxi" representa un radical de la fórmula -OR', en la que R' es alquilo como se ha indicado anteriormente; el término "alcoxicarbonilo" representa un radical de la fórmula -C(O)-O-R', en la que R' es alquilo como se ha indicado anteriormente; el término "alquilcarboniloxi" representa un radical de la fórmula -O-C(O)-R', en la que R' es alquilo como se ha indicado anteriormente; el término "cicloalquilo" representa un radical cicloalcano saturado que comprende 3-20 átomos de carbono; el término "cicloalquenilo" representa radicales hidrocarburo cíclicos no aromáticos mono-, di- tri- o tetrainsaturados, que comprenden 3-20 átomos de carbono; el término "arilo" representa un radical de anillos aromáticos, opcionalmente condensados que comprende 6-20 átomos de carbono; el término "aralquilo" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente; el término "aralquenilo" representa un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente; y el término "aralquinilo" representa un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2005/000203.
Solicitante: LEO PHARMA A/S.
Nacionalidad solicitante: Dinamarca.
Dirección: INDUSTRIPARKEN 55 2750 BALLERUP DINAMARCA.
Inventor/es: HANSEN, ERIK, TORNGAARD, PEDERSEN, HENRIK, CALVERLEY, MARTIN, JOHN, SABROE,THOMAS PETER, DEUSSEN,Heinz-Josef,Wilhelm.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 23 de Marzo de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C401/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación.
- C07D333/72 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Benzo [c] tiofenos; Benzo [c] tiofenos hidrogenados.
Clasificación PCT:
- C07C401/00 C07C […] › Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación.
Clasificación antigua:
- C07C401/00 C07C […] › Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2361389_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos intermedios que son útiles en la síntesis de calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraen-1-3-24-triol} y métodos para la preparación de los mismos. La presente invención se refiere además al uso de intermedios, producidos con dichos métodos, para preparar calcipotriol o monohidrato de calcipotriol.ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El calcipotriol o calcipotrieno (estructura I) [CAS 112965-21-6] muestra una fuerte actividad en la inhibición de la proliferación indeseable de queratinocitos epidérmicos [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. La eficacia de calcipotriol (Ia) y monohidrato de calcipotriol (Ib) en el tratamiento de psoriasis se demostró en una serie de ensayos clínicos [D.M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000] y el calcipotriol se usa actualmente en varias formulaciones de fármacos comerciales.
**(Ver fórmula)**
Una etapa clave en la síntesis de calcipotriol o intermedios útiles para la síntesis de calcipotriol es la unión de la cadena lateral de ciclopropilenona al anillo CD de precursores adecuados, que se ha descrito con un reactivo de Wittig IV. Por ejemplo, en una síntesis industrial de calcipotriol, la cadena lateral de fosforano que contiene ciclopropilo, IV, se hace reaccionar con el aldehído IIIa en una reacción de Wittig para dar la enona Va, en la que R1 y R2 son tercbutildimetilsililo (véase, por ejemplo los documentos WO 87/00834 o M.J. Calverley; Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987). A continuación se obtiene calcipotriol a partir del intermedio clave Va mediante reducción al alcohol C-24 seguida de fotoisomerización y la retirada de los grupos protectores de sililo.
**(Ver fórmula)**
Los procesos de Wittig que usan el fosforano IV tienen una serie de desventajas, especialmente a gran escala: a) Durante la reacción de formación del enlace C=C, se forma óxido de trifenilfosfina como producto secundario que es difícil de retirar de la mezcla de reacción. La formación de óxido de trifenilfosfina actualmente añade una etapa cromatográfica adicional al proceso perfilado anteriormente. b) La reacción de Wittig necesita además temperaturas de reacción por encima de 95ºC debido a la baja reactividad del fosforano IV. Temperaturas de reacción más bajas serían ventajosas en un proceso industrial.
Es un objeto de esta invención proporcionar un proceso alternativo que pueda superar uno o más de los diversos problemas y desventajas descritas anteriormente. La presente invención proporciona, por lo tanto, un nuevo proceso que puede realizarse a temperatura más baja y que evita la tediosa retirada cromatográfica de óxido de trifenilfosfina para producir intermedios útiles para la síntesis de calcipotriol, tales como la enona de estructura general Va.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se descubrió, sorprendentemente, que un compuesto de estructura general IIa,
**(Ver fórmula)**
15 en la que el carbono marcado con un asterisco está conectado mediante un doble enlace a un átomo de carbono de un fragmento de análogo de vitamina D en C-17, o a un fragmento de un precursor para la síntesis de un análogo de vitamina D en una posición análoga C-17, formando compuestos de fórmulas IIa, IIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, XVb
o IXX (véase las estructuras a continuación), puede hacerse reaccionar con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
20 en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de estructura general II,
**(Ver fórmula)**
en la que el carbono marcado con un asterisco está conectado mediante un enlace sencillo a un átomo de carbono de un fragmento de análogo de vitamina D en C-17, o a un fragmento de un precursor para la síntesis de un análogo de vitamina D en una posición análoga C-17, formando compuestos de fórmulas Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb o XX (véase las estructuras a continuación).
Por consiguiente, un compuesto de estructura general IIIa, IIIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, o XVb, o IXX, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y en la que R5 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi,
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
puede hacerse reaccionar con un fosfonato de estructura general VII, en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de estructura general Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb o XX respectivamente,
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
en la que R1, R2 y R5 son como se han definido anteriormente.
Este proceso, también llamado reacción de Wadsworth-Emmons, Wittig-Horner o Horner-Emmons-Wadsworth, tiene varias ventajas respecto al uso del reactivo de fosforano IV: a) El reactivo de estructura general VII es más reactivo que el fosforano correspondiente, permitiendo el uso de condiciones de reacción suaves tales como baja temperatura, típicamente por debajo de 35ºC. b) El producto de fósforo de la reacción es un éster de fosfato, y por lo tanto, soluble en agua, a diferencia del óxido de trifenilfosfina, lo que le hace fácil de separar de las enonas Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb o XX. c) La reacción de Wittig-Horner es más selectiva de trans, dando como resultado un mejor rendimiento y una pureza mejorada de los productos deseados Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb o XX.
En un primer aspecto, esta invención se refiere a un método para hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IIIa, IIIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, XVb o IXX como anteriormente con un fosfonato de estructura general VII para dar un compuesto de estructura general Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb o XX como anteriormente.
En otro aspecto más, esta invención se refiere a un compuesto de estructura general VII, en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, con la condición de que el compuesto no sea éster dietílico del ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil)-fosfónico.
En otro aspecto más, esta invención se refiere al uso de un compuesto de estructura general VII como se ha definido anteriormente o al uso de éster dietílico del ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil)fosfónico en la preparación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol en los procesos descritos en este documento.
En un aspecto adicional más, esta invención se refiere al uso de un compuesto, tal como un compuesto de fórmula general Vb, XIVa, XIVb, VII, IIIa, IIIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, XVb, XX, XXIa, XXII, XXIIIB o Va como se ha definido anteriormente, como intermedio en la preparación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con procesos descritos en este documento.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, comprendiendo el método las etapas... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un método de preparación de un compuesto de estructura general Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb o XX respectivamente,
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y en la que R5 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IIIa, IIIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, o XVb o IXX respectivamente,
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
en la que R1, R2 y R5 son como se han definido anteriormente; con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base;
en el que el término “alquilo” representa un grupo alquilo lineal o ramificado, que puede ser cíclico o acíclico, que tiene de uno a veinte átomos de carbono;
el término “alquenilo” representa un radical hidrocarburo mono-, di-, tri-, tetra- o pentainsaturado que comprende 210 átomos de carbono;
el término “alquinilo” representa un radical hidrocarburo que comprende 1-5 triples enlaces C-C y 2-20 átomos de carbono;
el término “haloalquilo” representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente substituido con uno o más átomos de halógeno;
el término “hidroxialquilo” representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente substituido con uno o más grupos hidroxi;
el término “alcoxi” representa un radical de la fórmula -OR', en la que R' es alquilo como se ha indicado anteriormente;
el término “alcoxicarbonilo” representa un radical de la fórmula -C(O)-O-R', en la que R' es alquilo como se ha indicado anteriormente;
el término “alquilcarboniloxi” representa un radical de la fórmula -O-C(O)-R', en la que R' es alquilo como se ha indicado anteriormente;
el término “cicloalquilo” representa un radical cicloalcano saturado que comprende 3-20 átomos de carbono;
el término “cicloalquenilo” representa radicales hidrocarburo cíclicos no aromáticos mono-, di- tri- o tetrainsaturados, que comprenden 3-20 átomos de carbono;
el término “arilo” representa un radical de anillos aromáticos, opcionalmente condensados que comprende 6-20 átomos de carbono;
el término “aralquilo” representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente;
el término “aralquenilo” representa un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente; y
el término “aralquinilo” representa un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, de preparación de un compuesto de estructura general Va,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, cada uno, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IIIa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, de preparación de un compuesto de estructura general Vb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, cada uno, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IIIb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, de preparación de un compuesto de estructura general VIIIa o VIIIb respectivamente,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, cada uno, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general VIa o VIb respectivamente,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, de preparación de un compuesto de estructura general XIVa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general XIIIa,
**(Ver fórmula)**
10 en la que R1 es como se ha definido anteriormente, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 15 seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi,
carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, de preparación de un compuesto de estructura general XIVb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general XIIIb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 es como se ha definido anteriormente, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi,
15 carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, de preparación de un compuesto de estructura general XVIa o XVIb respectivamente,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general XVa o XVb respectivamente,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 es como se ha definido anteriormente, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi,
15 carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, de preparación de un compuesto de estructura general XX,
**(Ver fórmula)**
en la que R5 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, comprendiendo el método hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IXX,
**(Ver fórmula)**
en la que R5 es como se ha definido anteriormente, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
10 en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
9. Un método de preparación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, comprendiendo el método, el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
10. Un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con la reivindicación 9, comprendiendo el método las etapas de:
(i) hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IIIa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi,
con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo,
10 alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base,
para dar un compuesto de estructura general Va,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(ii) reducir el compuesto de estructura general Va con un agente reductor adecuado, para dar un compuesto de
estructura general IXa o una mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(iii) opcionalmente separar el compuesto de estructura general IXa de la mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb;
(iv) fotoisomerizar el compuesto de estructura general IXa al compuesto de estructura general Xa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(v) cuando R1 y/o R2 no son hidrógeno, retirar el grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 del compuesto 10 de estructura general Xa para generar calcipotriol; y
(vi) opcionalmente cristalizar el calcipotriol a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol.
11. Un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con la reivindicación 9, comprendiendo el método las etapas de:
15 (i) hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IIIb, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
5 en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
10 en presencia de una base,
para dar un compuesto de estructura general Vb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(ii) reducir el compuesto de estructura general Vb con un agente reductor adecuado, para dar un compuesto de estructura general Xa o una mezcla de compuestos de estructura general Xa y Xb,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(iii) opcionalmente separar el compuesto de estructura general Xa de la mezcla de compuestos de estructura general Xa y Xb; (iv) cuando R1 y/o R2 no son hidrógeno, retirar el grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 del compuesto de estructura general Xa para generar calcipotriol; y
(v) opcionalmente cristalizar el calcipotriol a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol.
12. Un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con la reivindicación 9, 10 comprendiendo el método las etapas de:
(i) hacer reaccionar a un compuesto de estructura general VIa y/o VIb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base,
para dar un compuesto de estructura general VIIIa y/o VIIIb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(ii) calentar los compuestos de estructura general VIIIa y/o VIIIb por encima de 60ºC en presencia de una base, para dar un compuesto de estructura general Va,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(iii) reducir el compuesto de estructura general Va con un agente reductor adecuado, para dar un compuesto de
estructura general IXa o una mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(iv) opcionalmente separar el compuesto de estructura general IXa de la mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb;
(v) fotoisomerizar el compuesto de estructura general IXa al compuesto de estructura general Xa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(vi) cuando R1 y/o R2 no son hidrógeno, retirar el grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 del compuesto 10 de estructura general Xa para generar calcipotriol; y
(vii) opcionalmente cristalizar el calcipotriol a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol.
13. Un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con la reivindicación 9, 15 comprendiendo el método las etapas de:
(i) hacer reaccionar a un compuesto de estructura general VIa y/o VIb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
5 en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
10 en presencia de una base,
para dar un compuesto de estructura general VIIIa y/o VIIIb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(ii) reducir los compuestos de estructura general VIIIa y/o VIIIb, con un agente reductor adecuado en un disolvente inerte,
para dar compuestos de estructura general XIaa y/o XIba, o una mezcla de compuestos de estructura general XIaa y/o XIba y XIab y/o XIbb,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(iii) opcionalmente separar los compuestos de estructura general XIaa y/o XIba de la mezcla de reacción;
(iv) calentar los compuestos de estructura general XIaa y/o XIba por encima de 60ºC en presencia de una base,
para dar un compuesto de estructura general IXa, en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
**(Ver fórmula)**
(v) opcionalmente separar el compuesto de estructura general IXa de la mezcla de reacción;
(vi) fotoisomerizar el compuesto de estructura general IXa al compuesto de estructura general Xa,
**(Ver fórmula)**
5 en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(vii) cuando R1 y/o R2 no son hidrógeno, retirar el grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 del compuesto de estructura general Xa para generar calcipotriol; y
(viii) opcionalmente cristalizar el calcipotriol a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol;
10 en el que las etapas (vi) y (vii) pueden estar en orden inverso.
14. Un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con la reivindicación 9, comprendiendo el método las etapas de:
(i) hacer reaccionar a un compuesto de estructura general XIIIa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base,
para dar un compuesto de estructura general XIVa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 es como se ha definido anteriormente;
(ii) hidroxilar el compuesto de estructura general XIVa con un agente hidroxilante adecuado, para dar un compuesto de estructura general Va,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno;
(iii) opcionalmente hacer reaccionar al compuesto de estructura general Va, en la que R1 representa hidrógeno
o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno con un agente protector adecuado,
para dar un compuesto de estructura general Va, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo protector de hidroxi;
(iv) reducir el compuesto de estructura general Va con un agente reductor adecuado, para dar un compuesto de estructura general IXa o una mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(v) opcionalmente separar el compuesto de estructura general IXa de la mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb;
(vi) fotoisomerizar el compuesto de estructura general IXa a un compuesto de estructura general Xa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(vii) cuando R1 y/o R2 no son hidrógeno, retirar el grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 del compuesto de estructura general Xa para generar calcipotriol; y
(viii) opcionalmente cristalizar el calcipotriol a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol.
15. Un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con la reivindicación 9, comprendiendo el método las etapas de:
(i) hacer reaccionar a un compuesto de estructura general XIIIb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base,
10 para dar un compuesto de estructura general XIVb,
en la que R1 es como se ha definido anteriormente;
(ii) fotoisomerizar el compuesto de estructura general XIVb a un compuesto de estructura general XIVa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 es como se ha definido anteriormente;
(iii) hidroxilar el compuesto de estructura general XIVa con un agente hidroxilante adecuado, para dar un compuesto de estructura general Va,
55
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno;
(iv) opcionalmente hacer reaccionar al compuesto de estructura general Va, en la que R1 representa hidrógeno
o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno, con un agente protector adecuado para dar un compuesto de estructura general Va, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo protector de hidroxi;
(v) reducir el compuesto de estructura general Va con un agente reductor adecuado, para dar un compuesto de estructura general IXa o una mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(vi) opcionalmente separar el compuesto de estructura general IXa de la mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb;
(vii) fotoisomerizar el compuesto de estructura general IXa al compuesto de estructura general Xa, en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
**(Ver fórmula)**
(viii) cuando R1 y/o R2 no son hidrógeno, retirar el grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 del compuesto de estructura general Xa para generar calcipotriol; y
(ix) opcionalmente cristalizar el calcipotriol a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol.
16. Un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con la reivindicación 9, comprendiendo el método las etapas de:
(i) hacer reaccionar a un compuesto de estructura general XVa y/o XVb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base,
para dar un compuesto de estructura general XVIa y/o XVIb,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 es como se ha definido anteriormente;
(ii) calentar los compuestos de estructura general XVIa y/o XVIb por encima de 60ºC en presencia de una base, para dar un compuesto de estructura general XIVa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 es como se ha definido anteriormente;
(iii) hidroxilar el compuesto de estructura general XIVa con un agente hidroxilante adecuado, para dar un compuesto de estructura general Va,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno;
(iv) opcionalmente hacer reaccionar al compuesto de estructura general Va, en la que R1 representa hidrógeno
o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno, con un agente protector adecuado,
para dar un compuesto de estructura general Va, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo protector de hidroxi;
(v) reducir el compuesto de estructura general Va con un agente reductor adecuado, para dar un compuesto de estructura general IXa o una mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb,
**(Ver fórmula)**
en las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(vi) opcionalmente separar el compuesto de estructura general IXa de la mezcla de compuestos de estructura general IXa y IXb;
(vii) fotoisomerizar el compuesto de estructura general IXa al compuesto de estructura general Xa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
(viii) cuando R1 y/o R2 no son hidrógeno, retirar el grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 del 5 compuesto de estructura general Xa para generar calcipotriol; y
(ix) opcionalmente cristalizar el calcipotriol a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol.
17. Un método para producir calcipotriol o monohidrato de calcipotriol de acuerdo con la reivindicación 9, comprendiendo el método las etapas de:
10 (i) hacer reaccionar a un compuesto de estructura general IXX,
**(Ver fórmula)**
en la que R5 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi,
en presencia de una base, para dar un compuesto de estructura general XX,
**(Ver fórmula)**
en la que R5 es como se ha definido anteriormente;
(ii) reducir el compuesto de estructura general XX con un agente reductor adecuado, para dar un compuesto de estructura general XXIa o una mezcla de compuestos de estructura general XXIa y XXIb,
**(Ver fórmula)**
en las que R5 es como se ha definido anteriormente y R6 es hidrógeno;
(iii) opcionalmente separar el compuesto de estructura general XXIa de la mezcla de compuestos de estructura 10 general XXIa y XXIb;
(iv) proteger el grupo hidroxi alílico del compuesto de estructura general XXIa con un reactivo protector de hidroxi adecuado,
para dar un compuesto de estructura general XXIa, en la que R6 es un grupo protector de hidroxi y R5 es como se ha definido anteriormente;
15 (v) cuando R5 no es hidrógeno, retirar el grupo protector de hidroxi R5 del compuesto de estructura general XXIa para dar un compuesto de estructura general XXIa, en la que R5 es hidrógeno;
(vi) oxidar el grupo hidroxi del compuesto de estructura general XXIa con un agente oxidante adecuado para dar un compuesto de estructura general XXII,
**(Ver fórmula)**
en la que R6 es como se ha definido anteriormente;
(vii) acoplamiento del compuesto de estructura general XXII con un reactivo de Wittig XXIIIa o un reactivo de
Wittig Horner XXIIIb,
**(Ver fórmula)**
en los que R1 y R2 representan un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y en los que R3 y R4 son como se han definido anteriormente; en presencia de una base, para dar un compuesto de estructura general XXIVa,
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y en la que R6 es como se ha definido anteriormente;
10 (viii) cuando R6 no es hidrógeno, retirar el grupo protector de hidroxi R6 del compuesto de estructura general XXIVa;
(ix) opcionalmente separar el compuesto de estructura general XXIVa;
(x) cuando R1 y R2 no son hidrógeno, retirar el grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y R2 del compuesto de estructura general XXIVa para generar calcipotriol; y
15 (xi) opcionalmente cristalizar el calcipotriol a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol.
18. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R3 y R4 son alquilo (C1-C6).
19. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R3 y R4 son metilo o etilo.
20. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R1 y R2 representan 20 hidrógeno o alquilsililo.
21. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R1 y R2 representan hidrógeno o terc-butildimetilsililo.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 8 ó 19, en el que R5 representa trietilsililo y R3 y R4 son metilo o 5 etilo.
23. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que la reacción con el fosfonato de estructura general VII se realiza en condiciones de transferencia de fase.
24. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que la reacción con el fosfonato de estructura general VII se realiza en condiciones de transferencia de fase en una mezcla de tolueno o xileno y
10 agua con un haluro de tetraalquilamonio o un hidrogenosulfato de tetraalquilamonio como catalizador de transferencia de fase y con un hidróxido de metal alcalino y/o un hidróxido de tetraalquilamonio como base.
25. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en el que la reacción con el fosfonato de estructura general VII se realiza a una temperatura de entre 10ºC-50ºC.
26. Un compuesto de estructura general VII,
**(Ver fórmula)**
15
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi,
20 carboxi, sulfo o hidroxi, con la condición de que el compuesto no sea éster dietílico del ácido (2-ciclopropil-2ºxoetil)fosfónico, en el que los términos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “haloalquilo”, “hidroxialquilo”, “alcoxi”, “alcoxicarbonilo”, “alquilcarboniloxi”, “cicloalquilo”, “cicloalquenilo”, “arilo”, “aralquilo”, “aralquenilo” y “aralquinilo” son como se definen en la reivindicación 1.
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