Inventos patentados en España.

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Inventos patentados en España en los últimos 80 años. Clasificación Internacional de Patentes CIP 2013.

NUEVO METODO PARA LA PREPARACION DE ACIDO 6-(3-(1-ADAMANTIL)-4-METOXIFENIL)-2-NAFTOICO.

Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen: Método para preparar ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):

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Solicitante: GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: LES TEMPLIERS 2400 ROUTE DES COLLES,06410 BIOT.

Inventor/es: TERRANOVA,ERIC GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT, PASCAL,JEAN-CLAUDE,GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT.

Fecha de Publicación de la Concesión: 29 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 28 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes: C07C51/367 (..por introducción de grupos funcionales que contienen oxígeno unido solamente por enlace sencillo [3]), C07C65/24 (..policíclicos [3]).

Clasificación PCT: C07C51/367 (..por introducción de grupos funcionales que contienen oxígeno unido solamente por enlace sencillo [3]), C07C65/24 (..policíclicos [3]).

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Descripción:

Nuevo método para la preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico.

La presente invención se refiere a un nuevo método para la fabricación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):


un agente retinoide local anti-acné, usado en composiciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento de ciertos tipos de acné.

El compuesto de fórmula (I) se describe en particular en la patente EP 0 199 636. La Patente EP 0 199 636 describe la preparación de este compuesto de acuerdo con el siguiente Esquema 1:

Esquema 1


En este método, se convierte 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol, en una primera etapa (a), en su compuesto de organomagnesio, después en su compuesto de organocinc por la acción de cloruro de cinc (ZnCl2) y después se acopla con 6-bromonaftoato de metilo. Esta reacción se cataliza con un metal de transición (paladio o níquel) o uno de sus complejos con diversas fosfinas. Por lo tanto, la síntesis de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I), como se describe en la patente EP 0 199 636 (Esquema 1), se realiza en tres etapas con un rendimiento del 63%, a partir de 2-adamantil-4-bromoanisol.

Una de las desventajas de esta reacción es la formación de impurezas. Una de estas impurezas se produce a partir de la reacción del compuesto de organocinc generado "in situ" con 2-adamantil-4-bromoanisol para dar 3,3'-di(1-adamantil)-4,4'-dimetoxi-1,1'-bifenilo que tiene la siguiente estructura:


También se forma otra impureza mediante la transferencia del compuesto de cinc de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol a 6-bromonaftoato de metilo y la reacción de este nuevo compuesto de cinc con 6-bromonaftoato de metilo para dar el producto de dimerización que tiene la estructura:


Este producto conduce, después de la saponificación (etapa (b)) y la acidificación (etapa (c)), a la siguiente impureza:


Una tercera impureza se forma durante la hidrólisis del medio de reacción. De hecho, durante esta hidrólisis, el compuesto de organocinc sin reaccionar de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol genera la impureza que tiene la siguiente estructura:


En una fase industrial, estas impurezas son difíciles de eliminar del producto final y la mayor parte de las veces requieren volverse a procesar por recristalización.

Además, algunos catalizadores tales como cloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]níquel (NiCl2(dppe)) deben prepararse por separado, añadiendo una etapa a este método.

Durante la reacción de acoplamiento en la etapa (a), el grupo funcional ácido está protegido en forma de éster metílico. Este grupo funcional ácido debería regenerarse. Por lo tanto, en una segunda etapa (b), se saponifica 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoato de metilo por tratamiento con una base tal como hidróxido sódico (NaOH) o hidróxido potásico (KOH) a reflujo en un alcohol tal como metanol.

Acidificando el medio de reacción con ácido clorhídrico, se obtiene ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico en una tercera etapa (c). También debería indicarse que en este método, el éster metílico del ácido 6-bromo-naftoico debe prepararse en una etapa a partir del ácido correspondiente. Por lo tanto, puede observase que el método de la técnica anterior es complejo y no es completamente satisfactorio.

En este contexto, uno de los objetos de la presente invención es proporcionar un método para preparar ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico, que es mucho más simple y más económico. El método de acuerdo con la invención debería ser más adecuado para una producción a escala industrial, más particularmente en términos de coste y cumplimiento con las Buenas Prácticas de Fabricación. Uno de los objetivos de la invención es proporcionar un nuevo método para preparar el compuesto (I) que no requiera desprotección en la etapa final del grupo funcional ácido, evitando la formación de las impurezas que se han mencionado anteriormente y haciendo posible reducir el número de etapas de síntesis.

En este contexto, el objeto de la presente invención es un método para preparar ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftoico de fórmula (I):


mediante una reacción de Suzuki de una sola etapa entre ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II):


y ácido 6-bromo-2-naftoico de fórmula (III):


El objeto de la invención es también el uso del compuesto (II), por un lado, y el uso del compuesto (III), por otro lado, para la preparación del compuesto de fórmula (I).

De acuerdo con el método de la invención, por lo tanto es posible acoplar en una sola etapa la parte de (1-adamantil)fenilo y la parte de naftilo de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico.

La preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico, de acuerdo con el método de la invención, se ilustra en el Esquema 2 a continuación:

Esquema 2


La preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico (I) se realiza mediante la reacción de Suzuki entre ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II) (preparado en particular de acuerdo con un método similar al descrito en las solicitudes de patente WO 02/072009 A2 y WO 03/011808 A1) y el ácido 6-bromo-2-naftoico (III) disponible en el mercado. La preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I) como se describe mediante este nuevo método de acuerdo con el Esquema 2 se realiza en dos etapas a partir de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol (IV) (preparado por ejemplo de acuerdo con el documento EP 0 199 636), con un rendimiento que es mucho mayor que el obtenido con el método de la técnica anterior. Como se muestra mediante el ejemplo que se indica a continuación, el rendimiento del método de acuerdo con la invención puede ser del orden del 95% o más.

En el contexto de la invención, la reacción de Suzuki se realiza mediante el acoplamiento entre los compuestos (II) y (III) en presencia de un catalizador de paladio y una base, en un disolvente polar, seguido de un tratamiento ácido.

Típicamente, la reacción de Suzuki puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0), paladio sobre carbón activado o dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II), en un disolvente aprótico polar (por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano o tetrahidrofurano), un disolvente prótico polar (por ejemplo n-propanol, i-propanol) o una mezcla de estos disolventes con agua. El volumen de disolvente usado será entre 7 y 13 veces la cantidad de ácido 6-bromo-2-naftoico (III) usado y el volumen de agua usado será entre 7 y 13 veces la cantidad de ácido 6-bromo-2-naftoico (III).

Ventajosamente, el catalizador de paladio puede contener un ligando elegido entre: una trifenilfosfina, una tri-o-tolil-fosfina, una tri-m-tolilfosfina o una tri-p-tolilfosfina. Los catalizadores particularmente preferidos son acetato de paladio (II) y paladio sobre carbono que hace posible obtener una cinética de reacción particularmente rápida. Puede usarse ventajosamente acetato de paladio (II) junto con un ligando de tipo 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (J.P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 9550-9561).

Estos catalizadores también pueden encapsularse, tal como por ejemplo los catalizadores de Pd de tipo EnCatTM. La reacción se realiza generalmente en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidróxido sódico o hidróxido potásico o en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Las bases particularmente preferidas son carbonato potásico, hidróxido potásico y diisopropil-etilamina.

La reacción de Suzuki se realiza preferiblemente en una atmósfera inerte, por ejemplo en una atmósfera de argón o nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta ventajosamente a una temperatura en el intervalo de 60ºC a 110ºC, de 30 minutos a 24 horas. Se realiza un tratamiento en un medio ácido, por ejemplo en presencia de HCl. Se apreciará que, de acuerdo con las condiciones usadas en los Ejemplos 1 y 2, la cinética de la reacción es muy rápida y se completa en dos horas. Los expertos en la materia serán capaces de modificar estas condiciones, en particular aplicando las variantes de la reacción de Suzuki que se describen en la bibliografía (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168). Por lo tanto, el método de acuerdo con la invención es simple y económico y hace posible obtener directamente el compuesto (I) con un elevado rendimiento, casi cuantitativo.

Este nuevo método también hace posible obtener ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico con un alto grado de pureza en el que las impurezas obtenidas en el método de la técnica anterior están completamente ausentes. Las siguientes preparaciones ilustran el método de la invención.

Ejemplo 1

a) - Preparación de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II)

Se introducen 100 g (0,311 mol) de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol (IV) y 500 ml de THF, en atmósfera de nitrógeno, en un reactor de tres bocas de 2 l. El medio de reacción se enfría a -75ºC. Se añaden 137 ml (0,342 mol) de una solución 2,5 M de nBuLi. Después de agitar durante 1 h a -70ºC, se añaden 80 ml (0,342 mol) de borato de triisopropilo. Después de alcanzar de nuevo la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza con 1 litro de HCl 1,2 N. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con 1 litro de NaCl saturado, y después con 1 litro de agua. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato sódico y los disolventes se evaporan. Se obtienen 88,37 g de un sólido de color blanco, empastando el sólido en 440 ml de heptano. Después de la filtración, el precipitado obtenido se aclara con heptano y después se seca a presión reducida a 35ºC hasta que se obtiene un peso constante. Se obtienen 84,4 g de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico en forma de un sólido de color blanco - (rendimiento = 94,8%; p.f. = 263ºC).

1H RMN (CDCl3): d: 1,77 (s; 6H); 2,10 (m; 3H); 2,20 (s; 6H); 3,91 (s; 3H); 7,00 (d; 1H; J1 = 8,0 Hz); 8,05 (dxd; 1H; J2 = 1,5 Hz y J1 = 8,0 Hz); 8,15 (d; 1H, J2 = 1,5 Hz).

b) - Preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico (I)

Se introducen 20 ml de tetrahidrofurano (12 vol), 2 g (7 mmol) de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II), 1,65 g (6,6 mmol) de ácido 6-bromo-2-naftoico (III) y 20 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato potásico en un matraz de fondo redondo equipado con agitación y en una corriente de nitrógeno. Después, se introducen 15 mg (1%) de acetato de paladio y 46 mg (2%) de 2-(diciclohexil-fosfino)bifenilo. El medio se calienta a reflujo durante 2 horas. La cinética controlada por HPLC indica que el % de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico formado es del 94% después de una hora y del 98% después de 2 h.

Después de alcanzar de nuevo la temperatura ambiente, el catalizador se filtra en un cartucho y después se vierte lentamente sobre 30 ml de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico.

El medio se mantiene en agitación durante una hora. El precipitado se filtra, se lava con agua y después se seca a presión reducida. Se obtienen 2,68 g de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico en forma de un sólido de color blanco cuya pureza, determinada por HPLC, es del 99,9% (rendimiento = 94,8%; p.f. = 321ºC).

Los siguientes puntos de fusión (p.f.) existen en la bibliografía: p.f. = 319ºC-322ºC (B. Charpentier et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4993-5006) y p.f. = 325ºC-327ºC (documento EP 0 199 636).

Ejemplo 2

Preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico (I)

Se introducen 80 g (0,319 mol) de ácido 6-bromo-2-naftoico, 95,7 g (0,335 mol, 1,05 equiv.) de ácido 3-adamantil-4-metoxifenil-borónico, 0,8 g de paladio al 5% sobre carbono (húmedo al 50%, tipo Degussa E105CA/W) y 800 ml de tetrahidrofurano (10 vol) en un reactor de 4 litros. El medio se calienta a 55ºC. Se disuelven 85 g (1,05 mol, 3,3 equiv.) de hidróxido potásico al 85% en 240 ml de agua (3 vol).

La solución obtenida se vierte sobre el medio de reacción. La adición es exotérmica. El medio de reacción alcanza la temperatura de reflujo. La temperatura de reflujo se mantiene durante aproximadamente 2 horas.

El medio de reacción se filtra a aproximadamente 35-40ºC sobre un cartucho y se aclara con 400 ml de una mezcla de THF/agua (1/1).

El medio se enfría a 20ºC y se añaden 100 ml de HCl al 35% en 600 ml de agua. Precipita ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico. Se filtra y se lava con 4 litros de agua. El pH de los lavados es de aproximadamente 6-7. El producto se seca al vacío a 100ºC durante 24 horas.

Se obtienen 131 g de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico (rendimiento en bruto = 99%).

Este material en bruto se disuelve en 15 a 22 volúmenes de THF a reflujo. Después de la filtración en el estado caliente, se añaden de 15 a 22 volúmenes de heptano y el medio se enfría a aproximadamente 5ºC durante de 1 a 2 horas.

El ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico se filtra en vidrio sinterizado y se aclara con 1 a 2 volúmenes de heptano.

Se obtienen 108 g de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico en forma de un sólido de color blanco cuya pureza, determinada por HPLC, es del 99,9% (rendimiento = 82%; p.f. = 320-322ºC).

Ejemplo 3

Preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-9-metoxifenil]-2-naftoico (I)

Se introducen 20 ml (12 vol) de tetrahidrofurano, 2 g (7 mmol) de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II), 1,65 g (6,6 mmol) de ácido 6-bromo-2-naftoico (III) y 20 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato potásico en un matraz de fondo redondo equipado con agitación y en una corriente de nitrógeno. Después, se introducen 0,7 g (5%) de paladio al 10% sobre carbono (húmedo al 50%; de tipo Heraeus K-0218).

El medio se calienta a reflujo durante 8 horas. El catalizador se filtra en un cartucho y después se vierte lentamente sobre 30 ml de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico.

El medio se mantiene en agitación durante una hora. El precipitado se filtra, se lava con agua y después se seca a presión reducida. Se obtienen 2,06 g de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico en forma de un sólido de color blanco cuya pureza, determinada por HPLC, es del 99,9% (rendimiento = 79%; p.f. = 321ºC).




Reivindicaciones:

1. Método para preparar ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):


por una reacción de Suzuki entre ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II):


y ácido 6-bromo-2-naftoico de fórmula (III):


2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la reacción de Suzuki se realiza por acoplamiento entre los compuestos (II) y (III) en presencia de un catalizador de paladio y una base, en un disolvente polar, seguido de un tratamiento ácido.

3. Método de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que el catalizador se elige entre acetato de paladio (II), paladio sobre carbón activado, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y los complejos de paladio que contienen un ligando de fosfina, tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio.

4. Método de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por que el ligando de fosfina se elige entre 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-m-tolilfosfina o tri-p-tolilfosfina.

5. Método de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por que el catalizador es acetato de paladio (II) o paladio sobre carbón activado.

6. Método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el catalizador es acetato de paladio (II) en presencia del ligando 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo.

7. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado por que la reacción es una base inorgánica elegida entre carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, o una amina terciaria elegida entre trietilamina y diisopropiletilamina.

8. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado por que el disolvente polar se elige entre acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, tetrahidrofurano, n-propanol, i-propanol o una mezcla de estos disolventes con agua.

9. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado por que el acoplamiento se realiza a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, de 30 minutos a 24 horas, en una atmósfera inerte de argón o nitrógeno.

10. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado por que el tratamiento ácido se realiza con ácido clorhídrico.

11. Uso de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II)


para la preparación de ácido 6-[3-'(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):


12. Uso de ácido 6-bromo-2-naftoico de fórmula (III):


para la preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):


mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki.

13. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el volumen de disolvente usado es entre 7 y 13 veces la cantidad de ácido 6-bromo-2-naftoico (III) usado y el volumen de agua usado es entre 7 y 13 veces la cantidad de ácido 6-bromo-2-naftoico (III) usado.


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