NUEVO METODO PARA LA PREPARACION DE SALES.

Proceso para la preparación de un hidrohaluro cristalino de una amina orgánica en donde se añade un halogenuro de trialquilsililo a la amina orgánica en un solvente,

cuya amina orgánica está en la forma de una base libre o de una sal de adición ácida, en donde, cuando la amina orgánica está en la forma de una sal de adición ácida, el ácido conjugado de la sal de adición ácida es más débil que el ácido hidrohalogénico

Nuevo método para la preparación de sales.

Campo de la invención

La presente invención proporciona un nuevo método para la preparación y cristalización de hidrohaluros de compuestos farmacéuticos o sus intermediarios. De acuerdo con el presente proceso, se pueden obtener hidrohaluros en una forma confiable con buen rendimiento y en forma pura que consisten de una estructura cristalina definida. El proceso de la presente invención es especialmente adecuado para uso industrial.

Antecedentes de la invención

Usualmente se preparan clorhidratos de compuestos farmacéuticos o sus intermediarios por acidificación de una solución de una base o una sal de la misma con cloruro de hidrógeno, por lo cual se utiliza cloruro de hidrógeno acuoso o cloruro de hidrógeno gaseoso o una solución de HCl en un solvente orgánico. La preparación de clorhidratos por medio de la adición de ácido clorhídrico acuoso es un proceso sencillo y se utiliza convenientemente ácido clorhídrico como una solución al 36% (p/p) en agua. Un procedimiento típico es disolver la base orgánica en un solvente y añadir el volumen calculado o un exceso de HCl concentrado, y si no ocurre la cristalización, se la puede inducir por medio de adiciones progresivas de un solvente orgánico como éter dietílico. Sin embargo, la formación de la sal por medio de ácido clorhídrico acuoso se caracteriza a menudo por rendimiento menores debido a la solubilidad de la sal del clorhidrato en agua. Además, si se desean formas de sal anhidras, no es factible en muchos casos el uso de ácido clorhídrico acuoso. Si el agua interfiere con la formación y el aislamiento de un producto sólido cristalino, es posible utilizar el gas anhidro proveniente de cilindros o gas HCl en un solvente aprótico anhidro como éter dietílico. Pero el uso alternativo de cloruro de hidrógeno gaseoso a gran escala conlleva el uso de equipos de alto costo y los riesgos típicos de la manipulación de un gas.

Muy a menudo es importante producir un clorhidrato en forma pura que consta de una estructura cristalina única. Esto es de particular importancia para una composición farmacéutica ya que las variaciones en la estructura cristalina pueden afectar la disolución, la fabricación y la estabilidad de un producto farmacéutico, específicamente en una formulación en forma de una dosificación oral sólida. Pero la formación preferencial de una forma deseada de un clorhidrato depende de la cinética de la cristalización y no es fácil de controlar. A veces es necesario un flujo constante de cloruro de hidrógeno gaseoso durante un cierto tiempo y se debe mantener la temperatura sustancialmente constante durante el flujo de gas e incluso durante la filtración del producto, haciendo muy difícil controlar al proceso.

Un propósito de la presente invención es la de proporcionar un método adecuado para preparar clorhidratos, bromhidratos o yodhidratos de compuestos farmacéuticos o sus intermediarios en una forma reproducible y en una forma pura que consiste de una estructura cristalina definida.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un nuevo método para la preparación y cristalización de hidrohaluros de compuestos farmacéuticos o sus intermediarios. De acuerdo con el presente proceso, se pueden obtener los hidrohaluros en una forma confiable con buen rendimiento y en forma pura que consiste de una estructura cristalina definida. El proceso de la presente invención es especialmente adecuado para uso industrial.

En particular, la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de un hidrohaluro cristalino de una amina orgánica en donde se añade un haluro de trialquilsililo a la amina orgánica en un solvente, donde la amina orgánica está en la forma de la base libre o de una sal de adición ácida, en donde el ácido conjugado de la sal de adición ácida es más débil que el ácido hidrohalogénico.

Se relaciona además con un solvato en dicloruro de metileno del clorhidrato de Moxifloxacina, una nueva forma anhidra IV del clorhidrato de Moxifloxacina, un solvato en nitrometano del clorhidrato de Moxifloxacina, un solvato en ácido acético del clorhidrato de Moxifloxacina, composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad efectiva de la forma anhidra IV del HCl de Moxifloxacina o del solvato en ácido acético del HCl de Moxifloxacina, una nueva forma cristalina del clorhidrato de Linezolid, un solvato en acetonitrilo del clorhidrato de Prasugrel y un solvato en tetrahidrofurano del clorhidrato de Raloxifene, todos solvatos nuevos o sales que pueden obtenerse por medio del proceso de la invención. La invención se relaciona además con el uso de haluro de trialquilsililo en un proceso para la preparación de un hidrohaluros cristalino de una amina orgánica.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1A: Patrón de difracción de rayos X en polvo del clorhidrato de Micofenolato de Mofetilo anhidro.

Figura 1B: Espectro infrarrojo del clorhidrato de Micofenolato de Mofetilo anhidro.

Figura 1C: Curva DSC del clorhidrato de Micofenolato de Mofetilo anhidro.

Figura 2A: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma I del clorhidrato de Venlafaxine.

Figura 2B: Espectro infrarrojo de la forma I del clorhidrato de Venlafaxine.

Figura 3A: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma II del clorhidrato de Venlafaxine.

Figura 3B: Espectro infrarrojo de la forma II del clorhidrato de Venlafaxine.

Figura 4A: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma II del clorhidrato de Sertraline.

Figura 4B: Espectro infrarrojo de la forma II del clorhidrato de Sertraline.

Figura 5A: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma I del clorhidrato de Sertraline.

Figura 5B: Espectro infrarrojo de la forma I del clorhidrato de Sertraline.

Figura 6A: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma II del clorhidrato de Donepezilo.

Figura 6B: Espectro infrarrojo de la forma II del clorhidrato de Donepezilo.

Figura 7A: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma III del clorhidrato de Donepezilo.

Figura 7B: Espectro infrarrojo de la forma III del clorhidrato de Donepezilo.

Figura 8A: Patrón de difracción de rayos X en polvo del clorhidrato de Terbinafine.

Figura 8B: Espectro infrarrojo de la forma del clorhidrato de Terbinafine.

Figura 9A: Patrón de difracción de rayos X en polvo del clorhidrato de Cinacalcet.

Figura 9B: Espectro infrarrojo del clorhidrato de Cinacalcet.

Figura 10A: Patrón de difracción de rayos X en polvo del bromhidrato de Citalopram.

Figura 10B: Espectro infrarrojo del bromhidrato de Citalopram.

Figura 11A: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma A del clorhidrato de Aripiprazol.

Figura 11B: Espectro infrarrojo de la forma A del clorhidrato de Aripiprazol.

Figura 12A: Patrón de difracción de rayos X en del Monoclorhidrato de Pramipexol.

Figura 12B: Espectro infrarrojo del Monoclorhidrato de Pramipexol.

Figura 13A: Patrón de difracción de rayos X en polvo del solvato en dicloruro de metileno del clorhidrato de Moxifloxacina.

Figura 13B: Espectro infrarrojo del solvato en dicloruro de metileno del clorhidrato de Moxifloxacina.

Figura 13C: Espectro de RMN de ¹H (DMSO-d₆, TMS) del solvato en dicloruro de metileno del clorhidrato de Moxifloxacina.

Figura 14A: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma IV del clorhidrato de Moxifloxacina anhidra.

Figura 14B: Espectro infrarrojo de la forma IV del clorhidrato de Moxifloxacina anhidra.

Figura 15A: Patrón de difracción de rayos X en polvo del solvato en ácido acético del clorhidrato de Moxifloxacina.

Figura 15B: Espectro infrarrojo del solvato en ácido acético del clorhidrato de Moxifloxacina.

Figura 15C: Espectro de RMN de ¹H (DMSO-d₆, TMS) del solvato en ácido acético del clorhidrato de Moxifloxacina.

Figura 16A: Patrón de difracción de rayos X en polvo del solvato en nitrometano del clorhidrato de Moxifloxacina.

Figura 16B: Espectro infrarrojo del solvato en nitrometano del clorhidrato de Moxifloxacina.

Figura 16C: Espectro de RMN de ¹H (DMSO-d₆, TMS) del solvato...

1. Proceso para la preparación de un hidrohaluro cristalino de una amina orgánica en donde se añade un halogenuro de trialquilsililo a la amina orgánica en un solvente, cuya amina orgánica está en la forma de una base libre o de una sal de adición ácida, en donde, cuando la amina orgánica está en la forma de una sal de adición ácida, el ácido conjugado de la sal de adición ácida es más débil que el ácido hidrohalogénico.

2. El proceso de acuerdo a la reivindicación 1, cuyo proceso comprende las etapas de:

        (a)        disolver o suspender la amina orgánica en un solvente prótico,

        (b)        añadir el halogenuro de trialquilsililo,

        (c)        permitir que se formen los cristales y,

        (d)        recolectar los cristales formados.

3. El proceso de la reivindicación 2 en donde en la etapa (a) el solvente prótico es un compuesto que contiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, en particular en donde el solvente prótico es un alcohol aromático o alifático, un silanol, una cetona capaz de enolización, o un ácido carbónico aromático o alifático, más particularmente en donde el solvente prótico es un alcohol alquílico C1-C6, ácido fórmico o ácido acético.

4. El proceso de las reivindicaciones 2 ó 3 en donde en la etapa (b) el halogenuro de trialquisililo es cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo, en particular cloruro de trimetilsililo.

5. El proceso de la reivindicación 1, cuyo proceso comprende las etapas de:

        (a)        disolver o suspender la amina orgánica en un solvente aprótico;

        (b)        añadir al menos un equivalente de un solvente prótico;

        (c)        añadir el halogenuro de trialquilsililo;

        (d)        permitir que se formen los cristales; y

        (e)        recolectar los cristales formados.

6. El proceso de la reivindicación 5 en donde en la etapa (b) el solvente prótico es un compuesto que contiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, en particular en donde el solvente prótico es un alcohol aromático o alifático, un silanol, una cetona capaz de enolización o un ácido carbónico aromático o alifático, más particularmente en donde el solvente prótico es un alcohol alquílico C1-C6, ácido fórmico o ácido acético.

7. El proceso de la reivindicación 5 ó 6 en donde en la etapa (c) el halogenuro de trialquisililo es cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo, en particular cloruro de trimetilsililo.

8. El proceso de la reivindicación 1, cuyo proceso comprende las etapas de:

        (a)        disolver, suspender o generar la sal de adición ácida de la amina orgánica en un solvente;

        (b)        añadir el halogenuro de trialquilsililo;

        (c)        permitir que se formen los cristales; y

        (d)        recolectar los cristales formados.

9. El proceso de la reivindicación 8 en donde en la etapa (a) la sal de adición ácida de la amina orgánica se genera in situ por medio de la adición de un ácido, siendo dicho ácido conjugado más débil que el ácido clorhídrico y preferiblemente es un ácido orgánico, con una solución o suspensión de la amina.

10. El proceso de las reivindicaciones 8 a 9 en donde en la etapa (a) el ácido orgánico es seleccionado de ácidos alcanóicos sustituidos o no sustituidos, ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos dicarboxílicos o ácido cítrico.

11. El proceso de la reivindicación 10, en donde el ácido orgánico es ácido acético.

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la amina orgánica es un compuesto farmacéuticamente activo en particular un fármaco para humanos.

13. El proceso de la reivindicación 12 en donde el fármaco incluye un grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario, en particular en donde el fármaco es seleccionado del grupo que consiste de un antidepresivo - en particular los inhibidores de la recaptación de serotonina Sertraline, Duloxetina, Venlafaxine o Citalopram, un agente nootrópico, en particular Donepezilo, un agente antipsicotrópico, en particular el neuroléptico Aripiprazol, un relajante muscular, en particular el agente antiespasmódico Memantina, un inmunosupresor, en particular Micofenolato de Mofetilo, un agente antifúngico, en particular Terbinafina, un antibacteriano, en particular una Quinolona, como por ejemplo Moxifloxacina o la oxazolidinona Linezolida, un agente calcimimético, en particular Cinacalcet, un agonista de Dopamina, en particular el agonista del receptor de D2 Pramipexol, un agente antiobesidad, en particular Rimonabant, un antitrombótico, en particular Clopidogrel y Prasugrel, un antiosteroporótico, en particular Raloxifen, un antiespasmódico, en particular Darifenacina, un agente para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, en particular Vardenafil, un antidiabético, en particular el inhibidor de DPP-IV Sitagliptina, y un antineoplásico, en particular Erlotinib.

14. El uso de un halogenuro de trialquilsililo para la preparación de un hidrohaluro cristalino de una amina orgánica.

15. El uso de acuerdo a la reivindicación 14, en donde el hidrohaluro cristalino de una amina orgánica es un hidrohaluro deseado entre varios hidrohaluros existentes de dicha amina orgánica.

16. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 14 ó 15 para la preparación de un hidrohaluro cristalino anhidro de una amina orgánica.

17. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un solvato de un hidrohaluro cristalino de una amina orgánica.