NUEVO MÉTODO ESTEREOESPECÍFICO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE DIOXO-BICICLOOCTANO.

Nuevo método estereoespecífico para la preparación de compuestos de dioxo-biciclooctano 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo método estereoespecífico para la preparación de compuestos de dioxabiciclooctano. 10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ésteres de ácido nítrico de compuestos orgánicos, comúnmente conocidos como compuestos orgánicos nitrados, se conocen y se han usado como agentes vasodilatadores desde hace algún tiempo. Entre éstos se conoce bien la utilidad de isosorbida mono y dinitrada, y además se han descrito compuestos con actividades 15 vasculares y coronarias basadas en reacciones de sustitución del grupo hidroxilo libre del mononitrato de isosorbida. La solicitud de patente WO 00/20420 describe mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se esterifica o bien con ácidos carboxílicos o bien con tioácidos estando dichos grupos éster en posición trans con respecto al grupo nitrato. 20 La solicitud de patente WO 2005/037842 describe mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se ha sustituido por una amplia gama de sustituyentes. Una clase particular de compuestos dados a conocer en estas publicaciones se representa por la siguiente fórmula 25 (A) A H O O H B (A) en la que uno de A y B representa -ONO 2 y el otro representa -S-CO-R, en el que R es un grupo alquilo-C 1-4 , un grupo arilo o un grupo aralquilo, eventualmente sustituido. Según estas publicaciones los compuestos de dioxabiciclooctano dados a conocer pueden prepararse mediante tioacetilación de un compuesto de fórmula (B): L H O O H OH (B) en la que L representa un grupo saliente, aislando el producto tioacetilado mediante cromatografía, llevando a cabo una reacción de nitración y después purificando los compuestos de interés mediante otro tratamiento cromatográfico. Este método de preparación proporciona menos del 20% de rendimiento global e implica tratamientos 35 cromatográficos tras la etapa de tioacetilación así como tras la reacción de nitración. Este tratamiento cromatográfico es extremadamente desventajoso para preparaciones sintéticas a escala industrial. Además, tanto el bajo rendimiento como la purificación mediante cromatografía son sumamente indeseables desde un punto de vista económico. 40 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN ES 2 365 688 T3 En vista de los inconvenientes anteriores, es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo método para la preparación de compuestos de dioxa-biciclooctano, que no implica un tratamiento cromatográfico y da como resultado rendimientos globales superiores. 2 Los presentes inventores han desarrollado un método de preparación estereoespecífico novedoso para compuestos de dioxa-biciclooctano en los que sorprendentemente no se requiere purificación cromatográfica y se obtienen productos de alta pureza y en buenos rendimientos. Los presentes inventores han aplicado además esta nueva ruta sintética para preparar un grupo de compuestos representados mediante la fórmula (IA) o (IB): O O Z S Z S H H O O O O H H O O NO 2 (IA) (IB) Se ha encontrado que estos compuestos novedosos sorprendentemente muestran utilidad excelente para el tratamiento de disfunciones cardiovasculares y coronarias. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ES 2 365 688 T3 NO 2 La presente invención proporciona un método para la preparación de compuestos según la fórmula (I): O Z S H NO2 (I) 15 en la que Z representa un grupo alquilo-C1-6 , alquenilo-C2-6 , cicloalquilo-C3-8 , arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C1-6 o heteroaril-alquilo-C1-6 , opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo-C 1-6 y alquiltio-C 1-6 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): X H O O H O O O H OH (II) 20 en la que X representa halógeno, ciano, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo o trifluorometanosulfoniloxilo, con un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb): L O O R 3 R 3 R 2 R 1 CR 1 R 2 (IIIa) (IIIb) en la que L representa halógeno, ciano, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo o trifluorometanosulfoniloxilo; 3 ES 2 365 688 T3 y R 1 , R 2 y R 3 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo-C 1-6 , alquenilo-C 2-6 , cicloalquilo-C 3-8 , cicloalquenilo-C 4-8 , (alquil-C 1-6 )-cicloalquilo-C 3-8 , (alquil-C 1-6 )-cicloalquenilo-C 4-8 , fenilo o (alquil-C 1-6 )-fenilo, o R 2 y R 3 juntos forman un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, después tratar el producto obtenido, preferiblemente sin aislamiento, con un ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) o una sal del mismo: O en la que Z es tal como se definió anteriormente, y posteriormente llevar a cabo una reacción de nitración. Z Los compuestos de fórmula (II) mencionados anteriormente o bien están disponibles comercialmente o bien pueden obtenerse por ejemplo mediante una reacción de adición o de sustitución con el respectivo compuesto de azúcar dianhidro, tal como isomanida, isosorbida o isoidida, tal como se describe por ejemplo en las publicaciones de Chemical Abstract Services, la Enciclopedia Beilstein de productos orgánicos o en el documento WO 00/20420. En el método de preparación según la presente invención los compuestos de fórmula (IIIa) o (IIIb) reaccionan con el grupo hidroxilo libre del compuesto de fórmula (II). En la reacción de tiocarboxilación posterior, el grupo X se sustituye por el ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) o una sal del mismo. Esta reacción parece tener lugar como una reacción de sustitución nucleófila bimolecular (SN2) puesto que se observa la inversión de la configuración en el átomo de carbono. Tal como se mencionó anteriormente, el procedimiento de la invención es estereoespecífico en el sentido de que cuando en el producto de partida de fórmula (II) el grupo X está trans con respecto al grupo hidroxilo, el producto resultante de fórmula (I) tiene un grupo tiocarboxilato Z-C(=O)S que está cis con respecto al grupo nitrato. Cuando se usa un producto de partida con configuración cis, en el producto resultante el grupo tiocarboxilato Z-C(=O)S está trans con respecto al grupo nitrato. En una realización del método de preparación de la presente invención, en la fórmula (I) el grupo tiocarboxilato Z­ C(=O)S está trans con respecto al grupo nitrato. En otra realización del método de preparación de la presente invención, en la fórmula (I) el grupo tiocarboxilato Z­ C(=O)S está cis con respecto al grupo nitrato. En otra realización del método de preparación de la presente invención, en la fórmula (II) L representa un átomo de halógeno o un grupo p-toluenosulfoniloxilo, preferiblemente un grupo p-toluenosulfoniloxilo. La reacción de tiocarboxilación puede llevarse a cabo con el ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) o una sal del mismo. Se prefiere el uso de la sal y ejemplos de la misma son sales con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo. Metales alcalinos o metales alcalinotérreos especialmente preferidos son sodio, potasio, cesio, magnesio y calcio, de los que se prefiere potasio. La reacción de nitración posterior simplifica el método conocido anteriormente dado a conocer por ejemplo en el documento WO 00/20420 debido a que los productos obtenidos no necesitan purificarse mediante cromatografía. Esto es sumamente ventajoso no sólo bajo consideraciones económicas sino también en vista del manejo más fácil de la síntesis. La reacción de nitración puede llevarse a cabo mediante adición de cualquier mezcla de nitración tal como ácido nítrico en presencia de cualquier agente de deshidratación tal como ácido sulfúrico o anhídrido acético. Sorprendentemente, el método de la presente invención proporciona pureza y rendimiento superiores en comparación con los documentos del estado de la técnica. El rendimiento global para la preparación de compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (II) se aumenta en comparación con el método dado a conocer en el documento WO 00/20420 y puede incluso superar el 40%. Además, la pureza de los compuestos obtenidos mediante el método de la presente invención hace innecesario emprender una etapa de purificación mediante cromatografía tal como se da a conocer en este documento. Además, tal como se ha explicado anteriormente, la estereoquímica en la posición C2 del compuesto (II) se invierte durante la preparación. En consecuencia, si el compuesto de partida es un derivado de isomanida o uno de isoidida, el producto final será el correspondiente derivado de isosorbida. Sin embargo, si el compuesto de partida (II) se refiere a un derivado de isosorbida, el producto final será o bien el respectivo derivado de isomanida o bien el de isoidida. 4 SH (IV) ES 2 365 688 T3 Los términos generales usados anteriormente tienen el significado indicado: El término alquilo-C1-6... [Seguir leyendo]

1. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I): O Z S H (I) NO2 en la que Z representa un grupo alquilo-C1-6 , alquenilo-C2-6 , cicloalquilo-C3-8 , arilo, heteroarilo, aril­ alquilo-C1-6 o heteroaril-alquilo-C1-6 , opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo-C1-6 y alquiltio-C1-6 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): X H O O O H O O H OH en la que X representa trifluorometanosulfoniloxilo, halógeno, (II) ciano, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo o con un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb): L O O R 3 R 3 R 2 R 1 CR 1 R 2 (IIIa) (IIIb) en la que: L representa halógeno, ciano, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo o trifluorometanosulfoniloxilo; y R1 , R2 y R3 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo-C1-6 , alquenilo-C2-6 , cicloalquilo-C3-8 , cicloalquenilo-C4-8 , (alquil-C1-6 )-cicloalquilo-C3-8 , (alquil-C1-6 )-cicloalquenilo-C4-8 , ES 2 365 688 T3 fenilo o (alquil-C1-6 )-fenilo, o R2 y R3 juntos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, después tratar el producto obtenido con un ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) o una sal del mismo: O Z SH en la que Z es tal como se definió anteriormente, y posteriormente llevar a cabo una reacción de nitración. 2. Método según la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (I) el grupo tiocarboxilato Z-C(=O)­ 25 S- está cis con respecto al grupo nitrato. 3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z representa un grupo alquilo-C1-6 , alquenilo-C2-6 , arilo o heteroarilo. 21 (IV) 4. Método según la reivindicación 3, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo o n-butilo. 5. Método según la reivindicación 4, en el que Z representa un grupo metilo. 5 6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (IIIa) L representa halógeno, y R 1 , R 2 y R 3 independientemente representan hidrógeno o alquilo-C 1-6 . 7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (IIIb) R 1 representa hidrógeno o alquilo-C 1-6 y R 2 y R 3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el átomo de carbono unido al oxígeno forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. 8. Método según la reivindicación 6, en el que la fórmula (IIIa) representa bromometil-metil-éter. 15 9. Método según la reivindicación 7, en el que la fórmula (IIIb) representa 3,4-dihidro-2H-pirano o etil-vinil-éter. 10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el tratamiento con el ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) o una sal del mismo se lleva cabo sin aislamiento del producto obtenido mediante reacción del compuesto (II) con el compuesto (IIIa) o (IIIb). 20 11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) se usa como su sal con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, seleccionado del grupo que consiste en sodio, potasio, cesio, magnesio y calcio. 25 12. Método según la reivindicación 11, en el que el ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) se usa en forma de su sal de potasio. 13. Compuesto según la fórmula (3) o (4): CH 3 O S O (3') O H O ES 2 365 688 T3 H 3C O O O H O O (4') 22 S H O H O O