NUEVO DERIVADO DE PIRIDINA QUE TIENE ACTIVIDAD CONTRA HELICOBACTER PYLORI.

Nuevo derivado de piridina que tiene actividad contra helicobacter pylori Campo técnico La presente invención se refiere a un nuevo derivado de piridina que tiene una excelente acción contra Helicobacter pyroli, a un método para producir el compuesto y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto. Antecedentes de la técnica La gastritis, la úlcera gástrica y la úlcera duodenal son enfermedades producidas por una combinación de factores compleja tales como estrés, predisposición genética y hábitos de estilos de vida. En los últimos años, como una causa de las enfermedades, Helicobacter pyroli (H. pyroli) ha sido centro de atención. Desde que en 1983 Warren y Marshall tuvieron éxito aislando y cultivando una bacteria con forma helicoidal de muestras de biopsia de estómago, se han realizado intensas investigaciones sobre la relación entre gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y cáncer gástrico y la bacteria en cuestión. Como resultado, la tasa de infección de H. pyroli fue de tal manera que la tasa positiva es de aproximadamente un 4% en estómagos normales mientras que la tasa positiva es tan alta como aproximadamente un 83% en gastritis crónica, aproximadamente un 69% en úlcera gástrica, aproximadamente un 92% en úlcera duodenal y aproximadamente un 51% en síndrome de dispepsia no ulcerosa (Martin J. Blaser,: Clin. Infectious Disease, 15; 386-393, 1992). Además, la infección por H. pyroli está muy relacionada con la tasa de frecuencia de cáncer gástrico y por tanto la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer asociada con la Organización Mundial de Salud (OMS) decidió en 1994 que H. pyroli es un factor oncogénico fuertemente causante. Para el tratamiento de gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y similar, terapias sintomáticas en las que se usan bloqueadores de H2 que suprimen la secreción de ácido gástrico, fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico, tales como inhibidores de la bomba de protones y fármacos protectores de la mucosa y similares, constituyen la tendencia principal del tratamiento. Sin embargo, se sabe que aunque estos fármacos curan lesiones temporalmente, cuando cesa el tratamiento, se produce la recurrencia en aproximadamente el 80% de los casos en un año (Martin J. Blaser,: Clin. Infectious Disease, 15; 386-393, 1992). Por otro lado, se describe que cuando se erradicó Helicobacter pyroli (H. pyroli), el índice de recurrencia en un año era del 10% para úlcera duodenal y también evidentemente un índice bajo para úlcera gástrica (Graham D.Y., et al.: Ann. Intern. Med., 116;705-708, 1992). Se han hecho populares métodos para administrar simultáneamente agentes antibacterianos, tales como amoxicilina o claritromicina y metronidazol a los inhibidores de la bomba de protones (PPI), durante una semana o más en grandes cantidades. Sin embargo, la administración de agentes antibacterianos en grandes cantidades también destruye bacterias útiles en el tracto intestinal. Como resultado, se teme que exista una posibilidad de promover heces blandas, diarrea y disgeusia; efectos secundarios tales como glositis, estomatitis, mal funcionamiento hepático, disfunción hepática y enteritis hemorrágica y la aparición de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). En dichas circunstancias, se ha intentado desarrollar un medicamento muy seguro que presente una acción antibacteriana suficiente contra H. pyroli con dosis convencionalmente usadas. Por ejemplo, los documentos de patente 1 a 4 y 9 proponen dichos medicamentos. En la práctica clínica, para que una sustancia presente un efecto para erradicar H. pyroli que sea equivalente a los efectos de sustancias antibióticas, es necesario que la sustancia muestre una actividad equivalente a o mejor que la actividad contra H. pyroli de estas sustancias antibióticas que muestran eficacia clínica contra H. pyroli. Es decir, es deseable que la actividad sea mayor que una actividad como se representa mediante una concentración inhibitoria mínima (CIM) de 0,3 g/ml. Adicionalmente, algunos compuestos de los derivados del éster del ácido guanidinometilciclo hexanocarbocíclico descritos en el Documento de Patente 5 muestran actividades contra H. pyroli como se representa mediante una CIM menor de 1 g/ml. Sin embargo, estos compuestos tienen la propiedad de que se descomponen muy rápidamente por enzimas degradadoras en el intestino delgado o en sangre. Esta propiedad está asociada con los compuestos que se han diseñado para tener selectividad contra H. pyroli de acuerdo con la propiedad metabólica de degradarse en el intestino o en la sangre, en base a la idea de que cuando se administra una sustancia antibiótica o un agente antibacteriano sintético se distribuye metabólicamente, de manera que la sustancia se absorbe desde el tracto intestinal hacia el tracto digestivo para incorporarse en la sangre, o se excreta junto con las heces, y por tanto muchas bacterias que habitan en el intestino se aniquilan mediante el paso del fármaco a través del tracto intestinal, rompiendo así el equilibrio de la flora bacteriana intestinal. Por tanto, como se describe en el Documento de Patente 6, debe evitarse la administración durante un largo periodo de tiempo. Sin embargo, se sabe que las enzimas metabólicas en el intestino o en la sangre y las bacterias intestinales tienen variación individual o fluctuaciones derivadas de la dieta. Por lo tanto, no es muy probable que dichas características metabólicas se estabilicen y se aseguren en pacientes que tienen diversos antecedentes. Por otro lado, existen derivados de piridina conocidos que son útiles como agentes anti-ulcerosos (véase el 2 E07715278 29-12-2011   Documento de Patente 7), derivados de piridina que presentan una acción antibacteriana contra Helicobacter pyroli (véase Documento de Patente 2), y derivados de pirdina usados en la supresión de la secreción de ácido gástrico (véase Documento de Patente 8). Además, los compuestos de los Ejemplos Comparativos que se describirán después, es decir 2-[{4-(2-hidroxietoxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-bencimidazol (Compuesto Comparativo 1) y 2- [{4-(3-hidroxi propoxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-bencimidazol (Compuesto Comparativo 2), son compuestos que se describen que son útiles como agentes antiulcerosos en el Ejemplo 26 y en Ejemplo 24 en el Documento de patente 9. Sin embargo, no se proporciona ninguna descripción acerca de datos experimentales relacionados con la acción anti-ulcerosa y no existen descripciones ni se sugiere ninguna acción contra Helicobacter pyroli. Documento de Patente 1: JP-A Nº 2-209809 Documento de Patente 2: JP-A Nº 3-173817 Documento de Patente 3: JP-A Nº 3-48680 Documento de Patente 4: JP-A Nº 7-69888 Documento de Patente 5: WO 96/06825 Documento de Patente 6: WO 97/23207 Documento de Patente 7: JP-A Nº 61-50979 Documento de Patente 8: JP-A Nº 58-39622 Documento de Patente 9: JP-A Nº 5-247035 El documento US 2003/0036656 proporciona un método para obtener derivados de la fórmula en la que cada uno de R1, R3 y R4, independientemente entre sí, es hidrógeno, un alquilo, alcoxi o alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, y R2 es nitro, halógeno, alcoxi o alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -OR-(CH2)n-OR8, donde n es un número entero entre 1 y 6 y R8 representa hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos son útiles como intermedios en la preparación de derivados de [[(piridilsustituido)metil]sulfinil]benzoimidazol. Divulgación de la invención Problemas a resolver por la invención En dichas circunstancias, los inventores de la presente invención tuvieron éxito en la búsqueda de un compuesto que tiene una fuerte actividad contra H. pylori, como se representa mediante una MIC de menos de 0,3 g/ml, no ejerce efectos sobre las bacterias que habitan en el ser humano, y muestra específicamente una acción antibacteriana contra H. pylori y también se descubrió una sustancia que presentaba eficacia incluso contra aquellas bacterias que son resistentes a sustancias antibióticas, tales como roxitromicina y ofloxacina, completando de esta manera la presente invención. De esta manera, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que presente una excelente acción antibacteriana contra H. pylori y una composición farmacéutica que comprenda el compuesto. Medios para resolver los problemas La presente invención proporciona las siguientes invenciones de (1) a (12). (1) Un nuevo derivado de piridina representado por la fórmula (I): 3 E07715278 29-12-2011   [Fórmula Química 1] en la que R representa un grupo hidroxialquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 5 a 10 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) Un método para producir un nuevo derivado de piridina representado por la... [Seguir leyendo]

en la que R es un grupo hidroxialquilo de cadena lineal, que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un derivado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R tiene un grupo hidroxilo terminal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un derivado de piridina de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y seleccionado entre 2-[{4-(5hidroxipentiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-bencimidazol,2-[{4-(6-hidroxihexiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1Hbencimidazol, 2-[{4-(7-hidroxiheptiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-bencimidazol, 2-[{4-(8-hidroxioctiloxi)-3metilpiridin-2-il} metiltio]-1H-bencimidazol, 2-[{4-(9-hidroxinoniloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-bencimidazol, 2-[{4- (10-hidroxideciloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4. Una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal es una sal clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato o citrato. 5. Un derivado de piridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de un hidrato o un solvato. 6. Un proceso para producir un derivado de piridina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II): con un compuesto de fórmula (III): en la que R es como se ha definido anteriormente; y X es un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi. 7. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo, excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende adicionalmente una, dos o más dextrinas. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, que comprende adicionalmente uno, dos o más fármacos para suprimir la secreción de ácido gástrico. 22 E07715278 29-12-2011   10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9 que comprende al menos una dextrina seleccionada de entre -dextrina, ß-dextrina, -dextrina, -ciclodextrina-, ß-ciclodextrina y ciclodextrina y/o al menos un fármaco para suprimir la secreción de ácidos gástricos seleccionado entre famotidina, ranitidina, lansoprazol, omeprazol, rabeprazol y pantoprazol. 11. Un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 para su uso en un método de tratamiento o diagnóstico realizado sobre el cuerpo humano o animal. 12. Un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad asociada con Helicobacter pylori. 13. Un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, estando la enfermedad asociada con una bacteria Helicobacter pylori que es resistente a sustancias antibióticas basadas en macrólidos o sustancias antibióticas basadas en quinolona. 14. Un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 ó 13, en el que la enfermedad es gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia no ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplásico del estómago, cáncer gástrico, cáncer del sistema digestivo, pancreatitis o enfermedad inflamatoria del intestino. 15. Un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 ó 13, en el que la enfermedad es un cáncer gástrico que se desarrolla después de la escisión endoscópica del cáncer gástrico temprano. 23 E07715278 29-12-2011