Nuevo derivado de aminodihidrotiazina condensado.

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que El Anillo A 5 es un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico benzo-condensado de 9 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -NRLCO-

(en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), un grupo -NRLCOalquilo de C1-6 (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), -NRLSO2- (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), un grupo alquileno de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

X es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

Y es un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo alquenileno de C2-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, Z es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un sulfóxido, una sulfona o -NRM- (en el que RM es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14- sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α),

R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, y

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/066728.

Solicitante: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-10, KOISHIKAWA 4-CHOME, BUNKYO-KU TOKYO 112-8088 JAPON.

Inventor/es: SUZUKI, YUICHI, TAKAISHI,Mamoru, TAKEDA,KUNITOSHI, MOTOKI,TAKAFUMI, KITA,YOICHI, ISHIDA,TASUKU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/542 (condensados en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Nuevo derivado de aminodihidrotiazina condensado Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de aminodihidrotiazina condensado y a su uso farmacéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado de aminodihidrotiazina condensado que tiene un efecto inhibidor de la protema amiloide-p (en lo sucesivo denominada aquí A(5) o un efecto inhibidor de la enzima 1 de escisión de la protema precursora de amiloide-p de sitio beta (en lo sucesivo denominada aquí BACE1 o beta- secretasa), y es eficaz para tratar una enfermedad neurodegenerativa provocada por la proteína Ap, en particular demencia de tipo Alzheimer, síndrome de Down o similar, y a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el derivado de aminodihidrotiazina condensado.

Antecedentes de la técnica

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por degeneración y pérdida de neuronas así como por la formación de placas seniles y enmarañamientos neurofibrilares. Actualmente, la demencia de tipo Alzheimer se trata solamente con tratamiento sintomático usando un agente que mejora los síntomas tipificado por un inhibidor de acetilcolinesterasa, y todavía no se ha desarrollado un remedio fundamental para inhibir la progresión de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa del comienzo de la patología a fin de crear un remedio fundamental para la demencia de tipo Alzheimer.

Se supone que las proteínas Ap como metabolitos de proteínas precursoras de amiloide (en lo sucesivo denominadas aquí APP) están muy involucradas en la degeneración y pérdida de neuronas y en el comienzo de síntomas de demencia (véanse los documentos 3 y 4 no de patentes, por ejemplo). Las proteínas Ap tienen, como componentes principales, Ap4, que consiste en 4 aminoácidos, y Ap42, con dos aminoácidos añadidos al término C. Se sabe que Ap4 y Ap42 tienen una elevada capacidad de agregación (véase documento 5 no de patente, por ejemplo), y son componentes principales de placas seniles (véanse los documentos 5, 6 y 7 no de patente, por ejemplo). Además, se sabe que la Ap4 y Ap42 están incrementadas por mutación de los genes de APP y presenilina, que se observa en enfermedad de Alzheimer familiar (véanse los documentos 8, 9 y 1 no de patente, por ejemplo). En consecuencia, se espera un compuesto que reduzca la producción de Ap4 y Áp42 como inhibidor de la progresión o agente profiláctico para la demencia de tipo Alzheimer.

Ap se produce escindiendo APP por beta-secretasa (BACE1) y subsiguientemente por gamma-secretasa. Por esta razón, se han realizado intentos para crear inhibidores de gamma-secretasa y beta-secretasa a fin de inhibir la producción de Ap. Los inhibidores de beta-secretasa ya conocidos se dan a conocer en los documentos 1 a 15 de patente y en los documentos 1 y 2 no de patente, mostrados más abajo, y similares. En particular, los documentos 1, 14 y 15 de patente describen un derivado de aminodihidrotiazina y un compuesto que tiene actividad inhibidora de BACE1.

Documentos de la técnica anterior Documentos de patente

[Documento 1 de patente] WO 27/49532 [Documento 2 de patente] patente U.S. n° 3235551 [Documento de patente 3] patente U.S. n° 3227713 [Documento de patente 4] JP-A-9-67355 [Documento de patente 5] WO 1/87293 [Documento de patente 6] WO 4/14843 [Documento de patente 7] JP-A-24-149429 [Documento de patente 8] WO 2/96897 [Documento de patente 9] WO 4/43916 [Documento de patente 1] WO 25/58311 [Documento de patente 11] WO 25/97767 [Documento de patente 12] WO 26/4144

[Documento de patente 13] WO 26/4145 [Documento de patente 14] WO 28/133273 [Documento de patente 15] WO 28/133274 Documentos no de patente

[Documento 1 no de patente] Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 14, p. 717-723 (1977)

[Documento 2 no de patente] Journal of Organlc Chemistry, Vol. 33, p. 3126-3132 (1968)

[Documento 3 no de patente] Klein WL, y otros siete, Alzheimers dlsease-affected brain: Presence of oligomeric Ap ligands (ADDLs) suggests a molecular basls for reversible memory loss, Proceedlngs of National Academy of Science USA 23, Sep2; 1 (18), p. 1417-1422.

[Documento 4 no de patente] Nitsch RM, y otros dieciséis, Antlbodles agalnst p-amyloid slow cognltlve decline in Alzheimers disease, Neuron, 23, 22 de mayo; 38, p. 547-554.

[Documento 5 no de patente] Jarrett JT, y otros dos, The carboxy termlnus of the p amylold proteln ¡s crltlcal for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesls of Alzheimers disease, Blochemlstry, 1993, 32(18), p. 4693-4697.

[Documento 6 no de patente] Glenner GG, y otro, Alzheimers disease: initial report of the purificación and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research Communications, 1984, 16 de mayo, 12 (3), p. 885-89.

[Documento 7 no de patente] Masters CL, y otros cinco, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceedings of National Academy of Science USA, 1985, junio, 82 (12), p. 4245-4249.

[Documento 8 no de patente] Gouras GK, y otros once, Intraneuronal Ap42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2, enero, 156 (1), p. 15-2.

[Documento 9 no de patente] Scheuner D, y otros 2, Secreted amyloid p-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimers disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimers disease, Nature Medicine, 1996, agosto, 2 (8), p. 864-87.

[Documento 1 no de patente] Forman MS, y otros cuatro, Differential effects ofthe swedish mutant amyloid precursor protein on p-amyloid accumulation and secretion ¡n neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, 19 de diciembre, 272 (51), p. 32247-32253.

Sumario de la invención

Problema a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de aminodihidrotiazina condensado que difiere de un derivado de aminodihidrotiazina y un compuesto que tiene actividad inhibidora de BACE1 descrito en el documento 1 de patente, y que tiene un efecto inhibidor de la producción de Ap o un efecto inhibidor de BACE1 y es útil como agente terapéutico para una enfermedad neurodegenerativa provocada por Ap y tipificada por demencia de tipo Alzheimer, y su uso farmacéutico.

Medios para resolver el problema

La presente invención se refiere a:

[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):

[Fórmula 1]

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que

El Anillo A es un grupo arilo de Ce-14 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo

Sustituyente a, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a o un grupo heterocíclico benzo-condensado de 9 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -NRLCO- (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a), un grupo - NRLCO-alquilo de Cve (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a), -NRLSC>2- (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a), un

grupo alquileno de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, un

grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo alquinileno de C2-6... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que

El Anillo A es un grupo arllo de Ce-14 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo

Sustituyente a o un grupo heterocíclico benzo-condensado de 9 a 1 miembros que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -NRLCO- (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), un grupo -NRLCO- alquilo de Ci.6 (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), -NRLSC>2- (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), un grupo alquileno de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo

Sustituyente a, un grupo arilo de Ce-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

X es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

Y es un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a o un grupo alquenileno de C2-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

Z es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un sulfóxido, una sulfona o -NRM- (en el que RM es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil C-i-e-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil C-i-e-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril Ce-14- sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo arilo de Ce-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a),

R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil C-i-e-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbonilo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil C-i-e-sulfonilo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-sulfonilo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo carbocíclico de C3-8 que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, y

R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hldroxl, un grupo alquilo de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alcoxi de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo carbocíclico

de 3 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocícllco de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o

R4 y R6, juntos, pueden formar un anillo representado por la fórmula (II);

**(Ver fórmula)**

en la que Y, Z, R5 y R3 son como se definen anteriormente, y Q es un átomo de oxígeno, un grupo metileno o un grupo etileno

[Grupo Sustituyente a: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil Ci-6-tlo, un grupo arilo de C6-14, un grupo aril C6-i4-oxicarbonilo, un grupo aril C6-i4-carbonilo, un grupo ciano, un grupo cicloalcoxi de C3-8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3-8-tio, un grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo de C1.6), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo de C1.6, un grupo alcoxi de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo alquilo de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, y un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p,

Grupo Sustituyente p: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de C1.6 (en el que el grupo alcoxi puede estar sustituido con un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo nitro)].

2. Un compuesto representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la relnvldlcaclón 1, en la que

El Anillo A es un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocícllco benzo-condensado de 9 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -NRLCO- (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), - NRLS2- (en el que Rl es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), un grupo alquileno de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

X es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1.3 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a,

Y es un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo alquenileno de C2-3 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a,

Z es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un sulfóxido, una sulfona o -NRM- (en el que RM es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci.e que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo cicloalquilo de C3-s que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci.6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-14- sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a o un grupo heterociclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a),

R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbon¡lo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-sulfon¡lo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo carbocíclico de C3-8 que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterociclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, y

R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alcoxi de Ci_6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo carbocíclico de 3 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterociclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o

R4 y R6, juntos, pueden formar un anillo representado por la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que Y, Z, R5 y R3 son como se definen anteriormente, y Q es un átomo de oxígeno, un grupo metileno o un grupo etileno

[Grupo Sustituyente a: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil Ci-6-tio, un grupo arilo de C6-14, un grupo aril C6-i4-oxicarbonilo, un grupo aril C6-i4-carbonilo, un grupo

ciano, un grupo cicloalcoxi de C3-8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3-8-tio, un grupo

sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo de C-i-e), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes (5, un grupo

alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes (5, un grupo

carbamoilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo de C1.6, un grupo alcoxi de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo alquilo de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, y un grupo heterociclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p,

Grupo Sustituyente p: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de C-i-e],

3. El compuesto representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la relnvldlcaclón 1, en la que

El Anillo A es un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico benzo-condensado de 9 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -NRLCO- (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a), - NRLS2- (en el que Rl es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci.6 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a), un grupo alquileno de Ci.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

X es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1.3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

Y es un grupo alquileno de C1.3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo alquenileno de C2-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

Z es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un sulfóxido, una sulfona o -NRM- (en el que RM es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci.6-carbonllo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbon¡lo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-14- sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a),

R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci.6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbonilo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci.6-sulfonilo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-sulfonilo que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo carbocíclico de C3-8 que puede tener 1 a 3

sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, y

R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alcoxi de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo carbocíclico de 3 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a

[Grupo Sustituyente a: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil C-i-6-tio, un grupo arilo de Ce-14, un grupo aril C6-i4-oxicarbonilo, un grupo aril C6-i4-carbonilo, un grupo

ciano, un grupo cicloalcoxi de C3.8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3_8-tio, un grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo de C-ue), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 2 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 2 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, y un grupo heterocíclico de 5 a 1 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p,

Grupo Sustituyente p: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de Ci_6].

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es un grupo metileno que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a.

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es un átomo de oxígeno e Y es un grupo alquileno de C1.3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a.

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es un átomo de oxígeno e Y es un grupo alquenileno de C2-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a.

7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es un átomo de azufre o una sulfona e Y es un grupo alquileno de C1.3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a.

8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que L es NRLCO- (en el que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a).

9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que los sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci_6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, o un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p.

1. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:

1) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a- ¡l)-4-fluorofen¡l]-5-c¡anop¡rid¡n-2-carboxam¡da,

2) N-[3-((8S*,8aR*)-2-am¡no-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5- fluorometoxlplrazln-2-carboxamida,

3) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5- difluorometoxlplrazln-2-carboxamida,

4) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-am¡no-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-il)-4-tr¡fluorometox¡fen¡l]-5- cianoplridln-2-carboxamlda,

5) N-[3-((8S*,8aS*)-2-am¡no-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-il)-4-tr¡fluorometox¡fen¡l]-5- cloroplhdln-2-carboxamlda,

6) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amlno-6-metll-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-¡l)-4- fluorofen¡l]-5-clorop¡rid¡n-2-carboxam¡da,

7) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amlno-6-metll-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-¡l)-4- fluorofen¡l]-5-c¡anop¡rid¡n-2-carboxam¡da,

8) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amlno-6-met¡l-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-ll)-4- fluorofenil]-5-trifluoromet¡lp¡r¡din-2-carboxam¡da,

9) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amlno-6-met¡l-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-ll)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxlp¡razin-2-carboxam¡da,

1) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amino-6-irietN-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-N)-4- fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida,

11) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoximetil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

12) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoximetil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,

13) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoximetil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-doropiridin-2-carboxamida,

14) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoximetil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida,

15) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoximetil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida,

16) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-amino-5-fluoro-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il-4-fluorofenil]- 5-cianopiridin-2-carboxamida,

17) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-amino-5-fluoro-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-N)-4- fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,

18) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-amino-5-fluoro-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-N)-4- fluorofenil]-5-doropiridin-2-carboxamida,

19) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-amino-5-fluoro-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-N)-4- fluorofenil]-5-trifluorometilpiridin-2-carboxamida,

2) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-amino-5-fluoro-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-N)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipiridin-2-carboxamida,

21) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-amino-5-fluoro-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-N)-4- fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida,

22) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-amino-5-fluoro-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-N)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida,

23) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-doropiridin-2-carboxamida,

24) N-[3-((4aR*,5S*.8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

25) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida,

26) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-doropiridin-2-carboxamida,

27) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

28) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida,

29) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,

3) N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metoxi-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

31) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-amino-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

32) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-amino-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,

33) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-amino-6-hidroximetil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-doropiridin-2-carboxamida,

34) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-amino-6-hidroximetil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

35) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

36) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida,

37) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida,

38) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-piridin-2-carboxamida,

39) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida,

4) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-pirimidin-4-carboxamida,

41) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-3,5-difluoropiridin-2-carboxamida,

42) N-(3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipiridin-2-carboxamida,

43) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-trifluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,

44) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-amino-6-fluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

45) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-amino-6-fluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-doropiridin-2-carboxamida,

46) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-amino-6-fluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-trifluorometilpiridin-2-carboxamida,

47) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-amino-6-fluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida,

48) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-amino-6-fluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,

49) N-[3-((4aR*,8aS*)2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5- cloropiridin-2-carboxamida,

5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5- bromopiridin-2-carboxamida,

51) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-3,5- difluoropiridin-2-carboxamida,

52) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-3,5- dicloropiridin-2-carboxamida,

53) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5- fluoropiridin-2-carboxamida,

54) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-3,5- dibromopiridin-2-carboxamida,

55) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5- trifluorometilpiridin-2-carboxamida,

56) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-am¡no-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-¡l)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpiridin-2-carboxamida,

57) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-am¡no-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5- difluorometilpirazin-2-carboxamida,

58) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-am¡no-4,4a,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5- difluorometoxipiridin-2-carboxamida,

59) (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-[2-fluoro-5-(2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)fenil]-6-tr¡fluoromet¡l-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa- 3-t¡a-1 -azanaftalen-2-ilamina,

6) (4aR,6R,8aS)-8a-[2-fluoro-5-(2-fluoropir¡d¡n-3-¡l)fen¡l]-6-fluorometil-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-tia-1- azanaftalen-2-ilamina,

61) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[2-fluoro-5-(2-fluoropir¡d¡n-3-¡l)fen¡l]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen- 2-¡lam¡na,

62) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-p¡r¡mid¡n-5-¡lfenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2- ¡lamina,

63) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2-fluorofenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen- 2-ilamina,

64) N-[5-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)tiofen-3-¡l]-5- cianopiridin-2-carboxamida,

65) (±)-(4aR*,8aR*)-8a-[4-(2-fluoropiridin-3-il)-tiofen-2-il]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2- ilamina,

66) (4aR,6R,8aS)-8a-[2-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-benciloximetil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia- 1 -azanaftalen-2-ilamina,

67) (±)-N-[7-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-2,2- difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

68) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-(2- m etoxietoxi )-p i raz i n-2-carboxa mida,

69) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-2- metiltiazol-4-carboxamida,

7) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-2,5-d¡metilfuran-3-carboxam¡da,

71) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-4-met¡l-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxamida,

72) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-amino-5-met¡l-4,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-7-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-¡l)-4- fluorofenil]-3-piperidin-1-ilpropionamida, y

73) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-amino-5-met¡l-4,4a,5,6,8,8a-hexahidro-7-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-2-metiloxazol-4-carboxam¡da,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1;

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para inhibir la producción de proteína p-amiloide;

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para inhibir la enzima 1 de escisión de la proteína precursora de p-amiloide de sitio beta (BACE1);

14. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para tratar una enfermedad neurodegenerativa.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que la enfermedad neurodegenerativa es demencia de tipo Alzheimer o síndrome de Down.