Nuevo alérgeno de ácaro.

El siguiente alérgeno recombinante de ácaro (a) a (c) que tiene actividad alergénica de ácaro:



(a) un alérgeno recombinante de ácaro que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº 35;

(b) un alérgeno recombinante de ácaro que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 35, excepto en que se han delecionado de 1 a 10 aminoácidos de la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº 35; o

(c) un alérgeno recombinante de ácaro que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 85 % de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 35 calculada usando BLAST y usando parámetros por defecto.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/007191.

Solicitante: Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-1 Aza-Tairanoue, Sasagawa Asaka-machi, Koriyama-shi Fukushima 963-0196 JAPON.

Inventor/es: TSUKUI,TOSHIHIRO, TSUJIMOTO,HAJIME, IWABUCHI,SHIGEHIRO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K39/35 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Alergenos.
  • A61K49/00 A61K […] › Preparaciones para examen in vivo.
  • A61P11/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Agentes nasales, p. ej. descongestivos.
  • A61P11/06 A61P 11/00 […] › Antiasmáticos.
  • A61P17/04 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › Antipruriginosos.
  • A61P27/14 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Descongestivos o antialérgicos.
  • A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • C07K14/435 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de animales; de humanos.
  • C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C12N1/19 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N1/21 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N15/12 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.
  • C12P21/08 C12P 21/00 […] › Anticuerpos monoclonales.
  • G01N33/53 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/569 G01N 33/00 […] › para microorganismos, p. ej. protozoarios, bacterias, virus.
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

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Fragmento de la descripción:

Nuevo alérgeno de ácaro

Campo técnico La presente invención se refiere a alérgenos recombinantes de ácaro que tienen actividad alergénica y en particular se refiere a alérgenos de ácaro que causan atopía en perros. La presente invención se refiere adicionalmente a genes que codifican los alérgenos, vectores de expresión que posibilitan la expresión de los genes, transformantes obtenidos por transformación usando vectores de expresión, un método para producir los alérgenos recombinantes de ácaro, agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas a ácaros, y agentes de diagnóstico para enfermedades alérgicas a ácaros.

Técnica antecedente Los ácaros del polvo doméstico son conocidos como causas principales de enfermedades alérgicas tales como dermatitis atópica y asma bronquial. Convencionalmente, la terapia de desensibilización que usa sustancias causantes de alergias como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas se considera como el remedio básico más importante. En particular, la terapia de desensibilización se realiza ampliamente para enfermedades tales como polinosis, alergia al polvo doméstico, y alergias a hongos, que se inducen por antígenos tales como alérgenos inhalantes que son difíciles de evitar. Sin embargo, la terapia de desensibilización implica el riesgo de anafilaxis debido a la acción de antígenos sensibilizantes, de modo que se requiere la administración de antígenos terapéuticos seguros. Dichos antígenos seguros de sensibilización están en investigación.

Con respecto a enfermedades alérgicas a ácaros, se ha informado de tipos de ácaros, Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae, como fuentes alergénicas en el polvo doméstico (véanse los documentos no de patente 1 y 2) . Los alérgenos principales de ácaro se han fraccionado a partir de estos ácaros. Se sabe que estos alérgenos de ácaro son una glucoproteína (pI 4, 6 a 7, 2) con un peso molecular entre 24 kD y 28 kD y/o una proteína (pI 5 a 7, 2) con un peso molecular entre 14, 5 kD y 20 kD contenida en la excreción de ácaros y/o cuerpos de ácaros (véanse los documentos no de patente 3 a 7) .

Respecto a los genes del alérgeno del ácaro, Der p 1 (peso molecular: 25.371) y Der p 2 (peso molecular: 14.131) que son alérgenos principales de Dermatophagoides pteronyssinus y Der f 1 (peso molecular: 25.191) y Der f2 (peso molecular: 14.021) que son alérgenos principales de Dermatophagoides farinae se han clonado y también se han determinado las secuencias de nucleótidos de los mismos (véanse los documentos no de patente 8 a 15) . También se han preparado alérgenos recombinantes basados en estos alérgenos, y ha progresado la investigación referente a los mismos. Además, también se ha presentado la secuencia de nucleótidos de Der f 3, un alérgeno con un peso molecular de aproximadamente 30.000 (véase el documento no de patente 16) . Además, como alérgenos de ácaro, ma 10, ma 3, ma 15, ma 29, ma 44, ma 50, ma 113, ma 114, y ma 115 (véase el documento de patente 1) también se han presentado. Además, ma 124, que ejerce reactividad cruzada fuerte con un suero anti-Der f2, también se ha presentado (véase el documento de patente 2) .

Además, se ha informado con respecto a perros que Der f 15 de 98 kDa, Der f 15 de 109 kDa (véase el documento no de patente 17) , y Der f 18 de 60 kDa (véase el documento no de patente 18) son alérgenos con los que reacciona fuertemente IgE.

Como método para diagnosticar enfermedades alérgicas a ácaros, se ha usado convencionalmente un ensayo de reacción intradérmica como método dominante, que se basa en el historial del paciente y usa extractos de polvo doméstico y/o extractos de cuerpos de ácaro. Este método (ensayo) se ha usado en combinación con un método RAST (ensayo radio alergoabsorbente) que implica la medición del título de anticuerpos IgE en suero (valor relativo) , un ensayo de inducción por inhalación, un ensayo de provocación de membrana mucosa nasal, y similares. Sin embargo, ha seguido siendo considerablemente difícil diagnosticar directamente enfermedades alérgicas a ácaros.

Se ha realizado convencionalmente un método terapéutico de desensibilización para asma bronquial, que usa un extracto de polvo doméstico y un ácaro de polvo doméstico como alérgeno específico. Sin embargo, la composición del polvo doméstico no se ha analizado suficientemente. Además, el polvo doméstico contiene muchos tipos de impurezas que pueden inducir anafilaxis. Por tanto, las dosis de polvo doméstico en dichos casos son extremadamente limitadas. Por consiguiente, el tratamiento de desensibilización convencional puede tener afectos a niveles extremadamente bajos. Por lo tanto, se han deseado antígenos más eficaces y más seguros para el tratamiento de desensibilización. Se ha sabido convencionalmente que los alérgenos eficaces para el tratamiento de desensibilización están presentes en fracciones de excreciones de ácaros en bruto de alto peso molecular. A partir de dichas fracciones, ha sido imposible obtener alérgenos de ácaro en cantidades suficientes para el tratamiento de desensibilización. Por lo tanto, con métodos que implican la extracción y purificación de alérgenos de ácaro a partir de productos obtenidos por la cría de ácaros, es difícil conseguir un suministro estable de antígenos para tratamiento. Además, como se ha descrito anteriormente, se ha informado convencionalmente de diversos alérgenos recombinantes de ácaro con el uso de técnicas de recombinación génica. Sin embargo, no puede decirse que estos

alérgenos sean siempre eficaces para el tratamiento real. Se ha deseado la provisión de un alérgeno recombinante de ácaro con actividad más eficaz, nueva, y mayor de alérgeno de ácaro.

Documento de patente 1 publicación de patente JP (Kokai) Nº 7-112999 A (1995) Documento de patente 2 publicación de patente JP (Kokai) Nº 7-278190 A (1995) Documento no de patente 1 Allerg. Asthma, 10, 329-334 (1964) Documento no de patente 2 J. Allergy, 42, 14-28 (1968) Documento no de patente 3 J. Immunol., 125, 587-592 (1980) Documento no de patente 4 J. Allergy Clin. Immunol., 76, 753-761 (1985) Documento no de patente 5 Immunol., 46, 679 -687 (1982) Documento no de patente 6 Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 81, 214-223 (1986) Documento no de patente 7 J. Allergy Clin. Immunol., 75, 686-692 (1985) Documento no de patente 8 Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 85, 127-129 (1988) Documento no de patente 9 J. Exp. Med., 167, 175-182 (1988) Documento no de patente 10 J. Exp. Med., 170, 1457-1462 (1989) Documento no de patente 11 Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 91, 118-123 (1990) Documento no de patente 12 Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 91, 124-129 (1990) Documento no de patente 13 Jpn. J. Allergol., 39, 557-561 (1990) Documento no de patente 14 Clinical and Experimental Allergy, 21, 25-32 (1991) Documento no de patente 15 Clinical and Experimental Allergy, 21, 33-37 (1991) Documento no de patente 16 FEBS Lett., 377, 62-66 (1995) Documento no de patente 17 Vet. Immunol. Immunopathol, 78, 231-247 (2001) Documento no de patente 18 J. Allergy Clin. Immunol, 112, 79-86 (2003)

Descripción de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar alérgenos recombinantes de ácaro eficaces que no contengan impurezas que induzcan anafilaxis como agentes terapéuticos o agentes de diagnóstico para enfermedades alérgicas a ácaros. Más específicamente, los objetivos de la presente invención son proporcionar genes derivados de cuerpos de ácaro y proporcionar vectores de expresión que posibiliten la expresión de los genes. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar nuevos alérgenos de ácaro que tengan actividad alergénica, que se obtengan por expresión de genes derivados de cuerpos de ácaro. Objetivos adicionales de la presente invención son proporcionar nuevos agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas a ácaros que contengan alérgenos recombinantes de ácaro como principios activos y proporcionar nuevos agentes de diagnóstico para enfermedades alérgicas a ácaros que contengan alérgenos recombinantes de ácaro.

Como resultado de estudios intensivos para conseguir los objetivos anteriores, los presentes inventores han descubierto nuevos alérgenos de ácaro y también han descubierto que los alérgenos ejercen excelentes efectos en el tratamiento de desensibilización. Por tanto, los presentes inventores han completado la presente invención.

Específicamente, la presente invención es como se describe a continuación.

[1] El siguiente alérgeno recombinante de ácaro (a) a (c) que tiene actividad alergénica de ácaro:

(a) un alérgeno recombinante de ácaro que comprende la secuencia... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El siguiente alérgeno recombinante de ácaro (a) a (c) que tiene actividad alergénica de ácaro:

(a) un alérgeno recombinante de ácaro que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº 35;

(b) un alérgeno recombinante de ácaro que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 35, excepto en que se han delecionado de 1 a 10 aminoácidos de la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº 35; o (c) un alérgeno recombinante de ácaro que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 85 % de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 35 calculada usando BLAST y usando parámetros por defecto.

2. Un gen que (1) codifica el siguiente alérgeno de ácaro (a) a (c) que tiene actividad alergénica de ácaro: 15

(a) un alérgeno de ácaro que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº 35;

(b) un alérgeno de ácaro que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 35, excepto en que se han delecionado de 1 a 10 aminoácidos de la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº 35; o

(c) un alérgeno recombinante de ácaro que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 85

% de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 35 calculada usando BLAST y usando parámetros por defecto; o

(2) comprende el siguiente ADN (d) o (e) :

(d) un ADN que comprende la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº 34; o

(e) un ADN que codifica una proteína que tiene actividad alergénica de ácaro y que hibrida en condiciones

rigurosas con un ADN que comprende una secuencia complementaria a la del ADN que comprende la secuencia de nucleótidos de la SEC ID Nº 34, en donde el ADN (1) hibrida en presencia de NaCl 0, 7 M a 1, 0 M a 68 º C usando un filtro sobre el cual se ha inmovilizado ADN y lavando con el uso de solución SSC 0, 1 a 2 x a 68 º C, o (2) puede formar un híbrido cuando se transfiere a y inmoviliza en una membrana de nitrocelulosa por el método de transferencia de Southern y después se deja reaccionar durante la noche a 42 º C en un tampón de hibridación de formamida al 50 %, SSC 4 x, HEPES 50 mM (pH 7, 0) , solución de Denhardt 10 x y 100 μg/ml de ADN de esperma de salmón.

3. El alérgeno de ácaro de acuerdo con la reivindicación 1 parte (c) o el gen de acuerdo con la reivindicación 2 parte (c) , en donde el nivel de homología es de al menos el 90 %. 35

4. El alérgeno de ácaro o gen de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el nivel de homología es de al menos el 95 %.

5. El alérgeno de ácaro o gen de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el nivel de homología es de al menos el 40 97%.

6. Un vector recombinante, que contiene el gen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.

7. Una proteína de fusión, que está compuesta por el alérgeno de ácaro de acuerdo con una cualquiera de las 45 reivindicaciones 1 y 3 a 5 y otra proteína.

8. Una célula bacteriana, de levadura, de insecto o animal, que se transforma usando el vector recombinante de acuerdo con la reivindicación 6.

9. Un método para producir un alérgeno recombinante de ácaro, que comprende cultivar la célula bacteriana, de levadura, de insecto o animal de acuerdo con la reivindicación 8 en condiciones en que el gen pueda expresarse, hacer que la célula produzca un alérgeno recombinante de ácaro, y después recoger el alérgeno recombinante de ácaro.

10. Un método para producir un alérgeno recombinante de ácaro, que comprende cultivar una célula bacteriana, de levadura, de insecto o animal que está transformada con un vector recombinante que contiene un gen que codifica una proteína de fusión entre el alérgeno de ácaro de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5 y otra proteína en condiciones en que el gen pueda expresarse, hacer que la célula produzca un alérgeno recombinante de ácaro de fusión, recoger el alérgeno recombinante de ácaro de fusión y después eliminar la otra proteína fusionada al

alérgeno.

11. Un agente terapéutico para enfermedades alérgicas a ácaros, que contiene como principio activo el alérgeno recombinante de ácaro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, o la proteína de fusión de acuerdo con la reivindicación 7.

12. Un agente de diagnóstico para enfermedades alérgicas a ácaros, que contiene como principio activo el alérgeno recombinante de ácaro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, o la proteína de fusión de acuerdo con la reivindicación 7.

13. Un anticuerpo contra el alérgeno de ácaro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5.

14. El anticuerpo contra el alérgeno de ácaro de acuerdo con la reivindicación 13, que es un anticuerpo monoclonal.

15. Un hibridoma, que produce el anticuerpo monoclonal de acuerdo con la reivindicación 14. 10

16. Un método de inmunoensayo para un alérgeno de ácaro en polvo doméstico, que usa el anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15.

17. El método de inmunoensayo para un alérgeno de ácaro en polvo doméstico de acuerdo con la reivindicación 16, 15 que es el método ELISA.


 

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