Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la PDE4.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

en que:

R1 es metoxi,

R2 es metoxi

, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es -O-R41, en que:

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

Har está sustituido por R6 y R7 y es piridinilo, en que

R6 es oxo y

R7 es metilo,

o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantiómero o N-óxido de este compuesto.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12196702.

Solicitante: TAKEDA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BYK-GULDEN-STRASSE 2 78467 KONSTANZ ALEMANIA.

Inventor/es: HATZELMANN, ARMIN, MARX, DEGENHARD, DR., FLOCKERZI, DIETER, KLEY, HANS-PETER, SCHMIDT, BEATE, KAUTZ,ULRICH, BARSIG,JOHANNES, ZITT,CHRISTOF.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/473 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. acridinas, fenantridinas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/06 (para el tratamiento de la psoriasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P17/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/06 (Antiasmáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la PDE4.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevos derivados de hidroxi-6-heteroarilfenantridina, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la técnica conocidos

Las solicitudes de Patente Internacional WO 99/57118 y WO 02/05616 describen 6-fenilfenantridinas como inhibidores de la PDE4.

En la solicitud de Patente Internacional WO 99/05112 se describen 6-alquilfenantridinas sustituidas como terapéutica bronquial.

En la solicitud de Patente Europea EP 0490823 se describen derivados de dihidroisoquinolina que se dice que son útiles en el tratamiento de asma.

La solicitud de Patente Internacional WO 00/42019 describe 6-arilfenantridinas como inhibidores de la PDE4. La solicitud de Patente Internacional WO 02/06270 describe 6-heteroarilfenantridinas como inhibidores de la PDE4.

La solicitud de Patente Internacional WO 97/35854 describe fenantridinas sustituidas en la posición 6 como inhibidores de la PDE4.

Las solicitudes de Patente Internacional WO 2004/019944 y WO 2004/019945 describen 6-fenil-fenantridinas hidroxl- sustituidas como inhibidores de la PDE4.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado que las nuevas 2- ó 3-hidroxi-6-heteroarilfenantrld¡nas descritas con mayor detalle a continuación difieren de los compuestos conocidos previamente por modificaciones estructurales no anticipadas y sofisticadas y presentan propiedades sorprendentes y ventajosas en particular.

La Invención así se refiere en un primer aspecto (aspecto A) a compuestos de la fórmula I,

R4

**(Ver fórmula)**

en que:

R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxl C3-7, 2,2-dlfluoroetoxi o completamente o

predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,

R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxl C3-7, 2,2-dlfluoroetoxi o completamente o

predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,

o en que:

R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi C1-2,

R3 es hidrógeno o alquilo C1-4,

R31 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o, en una primera realización (realización a) según la presente invención,

R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor y

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o, en una segunda realización (realización b) según la presente invención,

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R5 es -0-R51, en que:

R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor,

Har está sustituido opcionalmente por R6 y/o R7 y/o R8 y es un radical heteroarílico insaturado o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico condensado, de 5 a 10 miembros, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: oxígeno, nitrógeno y azufre, en que

R6 es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, alquiltio C1-4, sulfanilo, ciano, alcoxicarbonilo C1-4, carboxilo, hidroxilo, oxo, -A-N(R61)R62, piridilo o alquilo C1-4 sustituido con flúor completamente o parcialmente, en que

A es un enlace o alquileno C1-4,

R61 es hidrógeno o alquilo C1-4,

R62 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o R61 y R62 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno, a que están unidos, forman un anillo heterociclico Het1, en que

Het1 está sustituido opcionalmente por R611 y es un radical de anillo heterociclico monocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno, a que R61 y R62 están unidos y opcionalmente uno a tres heteroátomos más seleccionados independientemente del grupo que consiste en: oxígeno,

nitrógeno y azufre, en que

R611 es alquilo C1-4,

R7 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcox¡ C2-4, alquiltio C1-4, sulfanilo, hidroxilo, oxo, amino o mono- o di- alquilamino C1-4,

R8 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

La invención además se refiere en un segundo aspecto (aspecto B), que es una realización de aspecto A, a compuestos de la fórmula I,

en que

R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi o completamente o

predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,

R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi o completamente o

predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,

o en que

R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi C1-2,

R3 es hidrógeno o alquilo C1-4,

R31 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o, en una primera realización (realización a) según la presente invención,

R4 es -0-R41, en que

R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente

o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o, en una segunda realización (realización b) según la presente invención,

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R5 es -0-R51, en que

R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor,

Har está sustituido opcionalmente por R6 y/o R7 y/o R8 y es un radical heteroarílico insaturado o parcialmente saturado, monoclclico o bicíclico condensado, de 5 a 10 miembros, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: oxígeno, nitrógeno y azufre, en que

R6 es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, alquiltio C1-4, daño, alcoxi C1-4-carbon¡lo, carboxilo, hidroxilo, -A-N(R61)R62, piridilo o alquilo C1-4 sustituido con flúor completamente o parcialmente, en que

A es un enlace o alquileno C1-4,

R61 es hidrógeno o alquilo C1-4,

R62 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o R61 y R62 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno, a que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en que

Het1 está opcionalmente sustituido por R611 y es un radical de anillo heterocíclico monocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, que comprende el átomo de nitrógeno, a que R61 y R62 están unidos y opcionalmente uno a tres heteroátomos más seleccionados independientemente del grupo que consiste en: oxígeno, nitrógeno y azufre, en que

R611 es alquilo C1-4,

R7 es alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcox¡ C2-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1-4,

R8 es halógeno,

y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

La invención además se refiere en un tercer aspecto (aspecto C), que es una realización de aspecto A, a compuestos de la fórmula I, en que

R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi o completamente o

predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,

R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi o completamente o

predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,

o en que

R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi C1-2,

R3 es hidrógeno o alquilo C1-4,

R31 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o, en una primera realización (realización a)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en que:

R1 es metoxi,

R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es -O-R41, en que:

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

Har está sustituido por R6 y R7 y es piridinilo, en que R6 es oxo y R7 es metilo,

o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantiómero o N-óxido de este compuesto.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en que:

R1 es metoxi,

R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es -O-R41, en que R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

Har es 1-metil-1H-piridin-2-ona-5-ilo,

o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantiómero o N-óxido de este compuesto.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en que:

R1 es metoxi,

R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es -0-R41, en que R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

Har es 1-metil-1H-piridin-2-ona-5-ilo,

o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantlómero o N-óxido de este compuesto.

4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que es 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etoxi-2-hidroxi-8-metoxi- 1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1 H-piridin-2-ona o una sal de este compuesto.

5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que es 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etoxi-2-hidroxi-8-metox¡- 1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantrid¡n-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona.

6. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene con respecto a las posiciones 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula I*

R4

**(Ver fórmula)**

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

7. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula la*****

OR41

**(Ver fórmula)**

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

8. El compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de enfermedades.

9. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de enfermedades.

10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantiómero o un N-óxido de este (estos) compuesto(s) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.

13. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este (estos) compuesto(s) según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.

14. Uso de un compuesto de la fórmula I o un enantiómero, una sal, un N-Óxido o una sal de un enantiómero o N- óxido de este compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de composiciones

farmacéuticas para el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis, eccema atópica o diabetes sacarina.

15. Uso del compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis o eccema atóplca.

16. Uso del compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para la producción de 5 composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diabetes sacarina.

17. Uso del compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis o eccema atópica.

18. Uso del compuesto de la fórmula i según la reivindicación 5, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diabetes sacarina.

19. Uso de un compuesto de la fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto según

una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis, eccema atópica o diabetes sacarina.

20. Un compuesto de la fórmula I o un enantiómero, una sal, un N-Óxido o una sal de un enantiómero o N-óxido de este compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de asma bronquial,

EPOC, soriasis, eccema atóplca o diabetes sacarina.

21. El compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis o eccema atópica.

22. El compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de diabetes sacarina.

23. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de asma bronquial, EPOC,

soriasis o eccema atópica.

24. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de diabetes sacarina.

25. Un compuesto de la fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, para uso en el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis, eccema

atópica o diabetes sacarina.