Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas.

Compuesto de fórmula I, II, III, IV o V:**Fórmula**

en las que:

R es H, -R1, -R1-R2-R3 , -R1-R3 o -R2-R3; en el que

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y se encuentra sustituido opcionalmente con R1', en el que R1' es alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo,

heterocicloalquilo, ciano o haloalquilo C1-6,

R2 es -C

(≥O), -C(≥O)O, -C(≥O)N(R2'), -(CH2)q o -S(≥O)2; en el que R2' es H o alquilo C1-6; y q es 1, 2 o 3, R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, ariloalquilo, alquiloarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más de entre alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6 o haloalquilo C1-6,

X es CH o N,Q es un átomo de carbono o de nitrógeno, en el que el átomo de carbono se encuentra no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno, cada Y1 es, independientemente, Y1a o Y1b, en el que Y1a es halógeno, Y1b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y1b', en el que Y1b' es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno,

n es 0, 1, 2 ó 3,

Y2 es Y2a o Y2b, en el que Y2a es H o halógeno, Y2b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b', en el que Y2b' es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno,

Y3 es H, halógeno o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 se encuentra sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno, m es 0 ó 1;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d, en el que

Y4a es H o halógeno,

Y4b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6,

Y4c es cicloalquilo C3-7, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, y

Y4d es amino, sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/058484.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: SJOGREN, ERIC, BRIAN, DEWDNEY,NOLAN,JAMES, SOTH,MICHAEL, LOU,Yan.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5025 (condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/02 (para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis)
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Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas La presente invención se refiere a la utilización de nuevos derivados que inhiben la tirosina quinasa de Bruton (Btk) y que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias causadas por la activación aberrante de las células B. Los nuevos derivados 6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina y 6-fenilimidazo[1,2- b]piridazina descritos en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de la artritis.

Btk es un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas y se ha demostrado que es un regulador crucial del desarrollo temprano de las células B y de la activación y supervivencia de las células B maduras (Khan et al., Immunity 3:283, 1995; Ellmeier et al., J. Exp. Med. 192:1611, 2000). La mutación de Btk en el ser humano conduce a la condición de la agammaglobulinemia ligada al X (ALX) (revisada en Rosen et al., New Eng. J. Med. 333:431, 1995, y Lindvall et al., Immunol. Rev. 203:200, 2005). Estos pacientes se encuentran inmunocomprometidos y muestran una maduración alterada de las células B, niveles reducidos de inmunoglobulinas y células B periféricas, respuestas inmunológicas independientes de las células T disminuidas, así como una movilización atenuada del calcio tras la estimulación de RCB.

También se ha obtenido evidencia del papel de la Btk en las enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias en modelos de ratón deficiente en Btk. En modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (LES), los ratones deficientes en Btk muestran un alivio marcado de la progresión de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en Btk son resistentes a la artritis inducida por colágeno (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94:459, 1993). Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de Btk presenta eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis de ratón (Z. Pan et al., Chem. Med. Chem. 2:58-61, 2007).

Btk también se expresa en otras células aparte de las células B que podrían participar en procesos patológicos. Por ejemplo, la Btk se expresa en mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk muestran una desgranulación inducida por antígeno alterada (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 280:40261, 2005). Lo anterior demuestra que la Btk podría resultar útil para tratar respuestas patológicas de mastocitos, tales como alergias y asma. También los monocitos de los pacientes de XLA, en los que se encuentra ausente la actividad de Btk, muestran una producción de TNF-alfa reducida tras la estimulación (Horwood et al., J. Exp. Med. 197:1603, 2003). Por lo tanto, la inflamación mediada por TNF-alfa podría estar modulada por inhibidores de Btk de molécula pequeña. Además, se ha informado de que Btk desempeña un papel en la apoptosis (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178:49, 2000) y, de esta manera, los inhibidores de Btk podrían resultar útiles en el tratamiento de determinados linfomas de células B y leucemias (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 201:1837, 2005).

El documento nº WO 2009/077334 se ref iere a derivados imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-b]piridazina que inhiben Btk y que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias causadas por la activación aberrante de las células T, por ejemplo la artritis. El documento nº WO 2004/026867 se refiere a compuestos imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina. El documento nº WO 2007/107469 se refiere a métodos para inhibir una tirosina quinasa en la que dicha tirosina quinasa es Btk o SYK. El documento nº WO 2008/039218 se refiere a compuestos que forman enlaces covalentes con la tirosina quinasa de Bruton (Btk).

En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos inhibidores de Btk 6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina y 6-fenil-imidazo[1,2-b]piridina de fórmulas I, II, III, IV o V en las que: R es H, -R1, -R1-R2-R3 , -R1-R3 o -R2-R3; en el que R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y se encuentra sustituido opcionalmente con R1’, en la que R1’ es alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano o haloalquilo C1-6, R2 es -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2’), -(CH2)q o -S(=O)2; en el que R2’ es H o alquilo C1-6; y q es 1,2 o 3, R3 es H o R4, en el que R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, ariloalquilo, alquiloarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más de entre alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6 o haloalquilo C1-6, X es CH o N, Q es un átomo de carbono o nitrógeno, en el que el átomo de carbono se encuentra no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno, cada Y1 es independientemente Y1a o Y1b, en el que Y1a es halógeno, Y1b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más de entre Y1b’, en el que Y1b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno, n es 0, 1, 2 ó 3, Y2 es Y2a o Y2b, en el que Y2a es H o halógeno; Y2b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b’, en el que Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno, Y3 es halógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno, m es 0 ó 1, Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d, en el que Y4a es H o halógeno, Y4b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, Y4c es cicloalquilo C3-7, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, y Y4d es amino, sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V, en la que X es CH.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V, en la que X es N.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V, en la que Y4 es Y4c o Y4d, en la que Y4c es cicloalquilo C3-7, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, y Y4d es amino, sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V, en la que R es -R1, -R1-R2-R3 o -R2-R3; en la que R1 es heteroarilo y se encuentra opcionalmente sustituido con R1’, en la que R1’ es alquilo C1-6, R2 es -C(=O) o -C(=O)N(R2’), en la que R2’ es alquilo C1-6 y R3 es H o R4, en la que R4 es heterocicloalquilo.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en la que Q es CH o N.

En determinadas variaciones de fórmula I, Y2 es hidroximetilo, Q es CH, X es N, n es 0 y m es 0.

En determinadas variaciones de fórmula I, Y2 es hidroximetilo, Q es CH, X es CH, n es 0 y m es 0.

En determinadas variaciones de fórmula I, Y4 es el grupo (a) en la que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula I, R es -R1-R2-R3, en el que R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula I, Y4 es el grupo (b) en la que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula I, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es N.

En una realización de fórmula I, Q es N, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula I, Q es N e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula I, Q es N, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es CH.

En una realización de fórmula I, Q es CH e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Y2 es metilo.

En una realización de fórmula I, Y2 es hidroxietilo.

En una realización de fórmula I, Y2 es halógeno.

En una realización de fórmula I, X es CH e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula I, X es N e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula I, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es N, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es N, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es CH e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es halógeno, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula I, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula I, Y4 es alquilo C1-6.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R2-R3, en el que R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En una realización de fórmula I, Y4 es el grupo (c) en la que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R2-R3, en el que R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En una realización de fórmula I, Q es N, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En una realización de fórmula I, Q es N, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (b), en el que Y5e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En una realización de fórmula I, Y4 es el grupo (d): en la que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula I, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula II, en la que Q es CH2, CH(Y’) o NH, en la que Y es halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, en la que alquilo C1-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno.

En determinadas variaciones de fórmula II, Q es CH2, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.

En determinadas variaciones de fórmula II, Q es CH2, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En determinadas variaciones de fórmula II, Y4 es un grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula I, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula II, Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es NH.

En una realización de fórmula II, Q es NH, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula II, Q es NH e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula II, Q es NH, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es CH2.

En una realización de fórmula II, Q es NH, X es N, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es CH2 e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula II, Y2 es metilo.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroxietilo.

En una realización de fórmula II, Y2 es halógeno.

En una realización de fórmula II, X es CH e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula II, X es N e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula II, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es NH, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es NH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es CH2 e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula II, Q es CH2, Y2 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es CH2, Y2 es hidroxietilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Q es CH2, Y2 es halógeno, X es CH, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R2-R3, en el que R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y4 es alquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es N, X es N, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es CH, n es 0 y m es 0 e Y4 es un grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0 e Y4 es un grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es N, n es 0 y m es 0 e Y4 es un grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Q es CH2, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula II, Q es NH, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Q es CH2, X es N, n es 0, m es 0 e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula II, Q es NH, X es N, n es 0, m es 0 e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula III.

En determinadas realizaciones de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.

En determinadas realizaciones de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En determinadas variaciones de fórmula III, Y4 es un grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula III, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula III, Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula III, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula III, X es N.

En una realización de fórmula III, n es 0, m es 0 y X es N.

En una realización de fórmula III, X es CH.

En una realización de fórmula III, n es 0, m es 0 y X es CH.

En una realización de fórmula III, Y2 es metilo.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroxietilo.

En una realización de fórmula III, Y2 es halógeno.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula III, Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es N, e Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula III, Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula IV.

En determinadas realizaciones de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.

En determinadas realizaciones de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En determinadas variaciones de fórmula IV, Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula IV, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula IV, Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula IV, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula IV, X es N.

En una realización de fórmula IV, n es 0, m es 0 y X es N.

En una realización de fórmula IV, X es CH.

En una realización de fórmula IV, n es 0, m es 0 y X es CH.

En una realización de fórmula IV, Y2 es metilo.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroxietilo.

En una realización de fórmula IV, Y2 es halógeno.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula IV, Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es N, e Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula IV, Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula V, en la que Q es CH2, CH(Y’) o NH, en la que Y es halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, en la que alquilo C1-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno.

En determinadas variaciones de fórmula V, Q es CH2, Y2 es hidroximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.

En determinadas variaciones de fórmula V, Q es CH2, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0.

En determinadas variaciones de fórmula V, Y4 es un grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula V, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En determinadas variaciones de fórmula V, Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula V, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula V, Q es CH2.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, n es 0 y m es 0.

En una realización de fórmula V, X es N.

En una realización de fórmula V, n es 0, m es 0 y X es N.

En una realización de fórmula V, X es CH.

En una realización de fórmula V, n es 0, m es 0 y X es CH.

En una realización de fórmula V, Y2 es metilo.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroxietilo.

En una realización de fórmula V, Y2 es halógeno.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula V, Y4 es alquilo inferior.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6.

En una realización de fórmula V, Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es un grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es un grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula V, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es un grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una realización de fórmula V, Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula V, Q es CH2, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula V, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula V, Q es CH2, X es N, n es 0, m es 0 e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

La invención proporciona la utilización de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a V para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una condición inflamatoria y/o autoinmunológica, o a la inhibición de la proliferación de las células B.

La invención proporciona la utilización de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I e V para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la artritis reumatoide.

La invención proporciona la utilización de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a V para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma.

La invención proporciona la utilización de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a V para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del lupus.

La invención proporciona la utilización de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a V para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la artritis.

La invención proporciona la utilización de un compuesto de cualquiera de las fórmulas anteriormente indicadas I a V o variaciones de las mismas, para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de Btk, en el que el compuesto inhibidor de Btk muestra una IC50 de 50 micromolar o menos en un ensayo bioquímico in

vitro de la actividad de Btk.

En una variación de la utilización anteriormente indicada, el compuesto inhibidor de Btk muestra una IC50 de 100 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.

En una variación de la utilización anteriormente indicada, el compuesto inhibidor de Btk muestra una IC50 de 10 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.

La invención proporciona la utilización de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a V o variaciones de las mismas para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una condición inflamatoria.

La invención proporciona la utilización de un compuesto inhibidor de cualquiera de las fórmulas I a V o variaciones de las mismas para el tratamiento de la artritis.

La invención proporciona la utilización de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a V anteriormente indicadas o variaciones de las mismas para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de linfoma o de leucemia de células BCR-ABL1+.

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto inhibidor de Btk de cualquiera de las fórmulas I a V anteriormente indicadas o variaciones de las mismas, mezclado con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona compuestos 6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina y 6-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina de fórmulas I a V genéricas, que comprenden los compuestos inhibidores de Btk de fórmulas I a V, en las que las variables Q, R, X, Y1, Y2, Y3, Y4, n, and m son tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

En una realización de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula genérica I, que comprende los compuestos inhibidores de Btk de fórmula I. En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula genérica II que comprende los compuestos inhibidores de Btk ejemplificados de fórmula II. En todavía otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula genérica III que comprende los compuestos inhibidores de Btk de fórmula III. En todavía otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula genérica IV que comprende los compuestos inhibidores de Btk de fórmula IV. En todavía otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula genérica V que comprende los compuestos inhibidores de Btk de fórmula V.

La expresión "tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria" se refiere a la definición más amplia para cada grupo tal como se proporciona en la presente memoria. En todos los demás aspectos, variaciones y realizaciones proporcionados, los sustituyentes que pueden encontrarse presentes en cada realización y que no se definen explícitamente en la presente memoria conservan la definición más amplia que se proporciona en la presente memoria.

Los compuestos de las fórmulas genéricas I e V inhiben la tirosina quinasa de Bruton (Btk). La activación de la Btk por quinasas anteriores resulta en la activación de la fosfolipasa Cγ, que, a su vez, estimula la liberación de mediadores proinflamatorios. Los compuestos de fórmulas genéricas I a V, que incorporan cadenas laterales bicíclicas sustituidas de 3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona, 2,3-dihydro-1H-quinazolín-4-ona, 2H-isoquinolín-1-ona, 3H-quinazolín-4-ona, 1H-quinolín-4-ona, 2H-ftalazín-1-ona, 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina o 1,1- dióxido de 3,4-dihidro-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina en los sistemas anulares de 6-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina muestran una actividad inhibidora inesperadamente incrementada en comparación con análogos sin dichas cadenas laterales biciclicas. Además, se incrementa la actividad inhibidora con Y2 igual a alquilo inferior sustituido opcionalmente con hidroxi. La actividad inhibidora se encuentra incrementada en el caso de que Y2 sea hidroximetilo. Los compuestos de fórmulas I a V resultan útiles en el tratamiento de la artritis y de otras enfermedades antiinflamatorias y autoinmunológicas. Los compuestos según las fórmulas I a V resultan, de acuerdo con lo anteriormente expuesto, útiles en el tratamiento de la artritis. Los compuestos de fórmula IV resultan útiles para inhibir la Btk en las células y para modular el desarrollo de las células B. La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmulas I a V mezclados con portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

El término "un" o "una" referido a una entidad tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una o más de dicha entidad, por ejemplo un compuesto se refiere a uno o más compuestos o a por lo menos un compuesto. De esta manera, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse intercambiablemente en la presente memoria.

La expresión "tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria" se refiere a la definición más amplia para cada grupo tal como se proporciona en la presente memoria. En todas las demás realizaciones proporcionadas posteriormente, los sustituyentes que pueden encontrarse presentes en cada realización y que no se definen explícitamente en la presente memoria conservan la definición más amplia que se proporcionada en la presente memoria.

Tal como se utiliza en la presente memoria, en una expresión de transición o en el cuerpo de una reivindicación, las expresiones "que comprende(n)" y "comprendiendo" debe interpretarse que presentan un significado abierto. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos de las expresiones "que presenta por lo menos" o "que incluye por lo menos". En el caso de que se utilice en el contexto de un procedimiento, la expresión "que comprende" se refiere a que el procedimiento incluye por lo menos las etapas indicadas, aunque puede incluir etapas adicionales. En el caso de que se utilice en el contexto de un compuesto o composición, la expresión "que comprende" se refiere a que el compuesto o composición incluye por lo menos los elementos o componentes indicados, aunque puede incluir además elementos o componentes adicionales.

Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique específicamente lo contrario, el término "o" se utiliza en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no el sentido "exclusivo" de "o bien/o".

El término "independientemente" se utiliza en la presente memoria para indica que una variable se aplica en un caso cualquiera con independencia de la presencia o ausencia de una variable que presenta la misma definición o una definición diferente dentro del mismo compuesto. De esta manera, en un compuesto en el que R'' aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno" ambos R'' pueden ser carbonos, ambos R'' pueden ser nitrógeno o un R'' puede ser carbono y el otro, nitrógeno.

En el caso de que cualquier variable aparezca más de una vez en cualquier fracción o fórmula que ilustre y describe compuestos utilizados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición será independiente de su definición en todas las demás apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente en el caso de que dichos compuestos resulten en compuestos estables.

Los símbolos "*" al final de un enlace o de "------" a través de un enlace se refieren, cada uno, al punto de unión de un grupo funcional u otra fracción química al resto de la molécula de la que forma parte. De esta manera, por ejemplo: MeC(=O)OR4, en la que Un enlace dibujado en un sistema de anillos (no conectado en un vértice determinado) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos anulares adecuados.

El término “opcional” u “opcionalmente” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que el suceso o circunstancia seguidamente indicado puede puede no producirse y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia se produce y casos en los que no se produce. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" se re fiere a que la fracción opcionalmente sustituida puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.

La expresión "enlace opcional" se refiere a que el enlace puede encontrarse presente o no y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples. En el caso de que se designe que un sustituyente sea un "enlace" o esté "ausente", los átomos unidos a los sustituyentes se encuentran conectados directamente.

El término "aproximadamente" se utiliza en la presente memoria para referirse a en la región de, más o menos o en el entorno de. En el caso de que el término "aproximadamente" se utilice conjuntamente con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos indicados. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en la presente memoria para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado en una varianza de 20%.

Determinados compuestos de fórmulas I a V pueden mostrar tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir en forma de dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en equilibrio y los intentos para aislar un tautómero individual habitualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de las características químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticas, tales como el acetaldehído, la forma ceto es predominante, mientras que, en los fenoles, predomina la forma enol. Entre los tautómeros prototrópicos comunes se incluyen los tautómeros ceto/etnol (-C(=O)-CH-: -C(-OH)=CH-), amida/ácido amídico (- C(=O)-NH-: -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH-: -C(-NHR)=N-). Los últimos dos son particularmente comunes en los anillos heteroarilo y heterocíclico y la presente invención comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos.

A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados entendidos comúnmente por el experto en la materia a la que se refiere la presente invención. En la presente memoria se hace referencia a diversas metodologías y materiales conocidos por el experto en la materia. Entre las obras de referencia estándares que proporcionan principios generales de farmacología se incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman y Gilman, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., New York 2001. Puede utilizarse cualesquiera materiales y/o métodos adecuados que conozca el experto en la materia durante la puesta en práctica de la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos preferentes. Los materiales y reactivos a los que se hace referencia en la descripción y ejemplos a continuación pueden obtenerse de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.

Las definiciones proporcionadas en la presente memoria pueden enlazarse para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterociclilo", "alquilcarbonilo" y "alcoxialquilo". En el caso de que el término "alquilo" se utilice como sufijo tras otro término, tal como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo", pretende referirse a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que se encuentra sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo nombrado específicamente. De esta manera, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que presenta uno a dos sustituyentes fenilo, y de esta manera incluye bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que presenta uno a dos sustituyentes alquilamino. El término "hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2- metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihdiroxibutilo, 2-(hidroximetilo) y 3-hidroxipropilo. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, tal como se utiliza en la presente memoria, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subgrupo de grupos heteroarilo definido posteriormente. El término -(ar)alquilo se refiere a un grupo alquilo o aralquilo no sustituido. El término (hetero)arilo o (het)arilo se refiere a un grupo arilo o heteroarilo.

El término "acilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)R, en la que R es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define en la presente memoria. El término "alquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)R, en la que R es alquilo tal como se define en la presente memoria. El término acilo C1-6 se refiere a un grupo -C(=O)R que contiene 6 átomos de carbono. El término "arilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de fórmula C(=O)R, en la que R es un grupo arilo; el término "benzoilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo "arilcarbonilo" en el que R es fenilo.

El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un residuo hidrocarburo monovalente saturado de cadena no ramificada o ramificada que contiene 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, El término "alquilo C1-10" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 carbonos. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen grupos de alquilo inferior, entre ellos metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.

En el caso de que el término "alquilo" se utilice como sufijo tras otro término, tal como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo", pretende referirse a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que se encuentra sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo nombrado específicamente. De esta manera, por ejemplo "fenilalquilo" se refiere al radical R'R''-, en el que R' es un radical fenilo y R'' es un radical alquileno tal como se define en la presente memoria, en el entendimiento de que el punto de unión de la fracción fenilalquilo se encontrará en el radical alquileno. Entre los ejemplos de radicales arilalquilo se incluyen bencilo, feniletilo y 3- fenilpropilo. Los términos "arilalquilo" y "aralquilo" se interpretan de manera similar, excepto en que R' es un radical arilo. Los términos "(het)arilalquilo" y "(het)aralquilo" se interpretan de manera similar, excepto en que R' es opcionalmente un radical arilo o heteroarilo.

El término "alquileno" o "alquilenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo (CH2)n) o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo CHMe- o -CH2CH(i-Pr)CH2-), a menos que se indique lo contrario. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no se unen al mismo átomo. Entre los ejemplos de radicales alquileno se incluyen metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, 1,1- dimetiletileno, butileno y 2-etilbutileno.

El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que alquilo es tal como se ha definido anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo los isómeros de los mismos. La expresión "alcoxi inferior" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" tal como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi C1-10" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un -O-alquilo en el que el alquilo es C1-10.

El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al radical R'R''-, en el que R' es un radical alcoxi tal como se define en la presente memoria y R'' es un radical alquileno tal como se define en la presente memoria, en el entendimiento de que el punto de unión de la fracción alcoxialquilo se encontrará en el radical alquileno. El término alcoxialquilo C1-6 se refiere a un grupo en el que la parte alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, excluyendo los átomos de carbono en la parte alcoxi del grupo. El término alcoxi C1-3-alquilo C1-6 se refiere a un grupo en el que la parte alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y el grupo alcoxi presenta 1 a 3 carbonos. Son ejemplos, metoximetilo, metoxetilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo, butiloxibutilo, t-butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, propiloxipentilo, incluyendo los isómeros de los mismos.

El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales alquilo definidos en la presente memoria en los que uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono se encuentran sustituidos por grupos hidroxilo.

Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a un grupo de fórmula -S(=O)2R, en la que R es alquilo o arilo, respectivamente, y alquilo y arilo son tal como se define en la presente memoria. El término "alquilsulfonilo inferior" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de fórmula -S(=O)2R, en la que R es alquilo inferior.

El término “cicloalquilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. El término "cicloalquilo C3-7" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.

El término “arilo” se refiere a una fracción hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático mono-, bi- o tri-cíclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones arilo se incluyen fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, oxodifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzodioxililo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo y etilendioxifenilo opcionalmente sustituidos. El grupo arilo puede fusionarse opcionalmente con un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de un grupo arilo fusionado con un grupo heterocicloalquilo se incluyen 3,4-dihidro-1H- quinolín-2-ona, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina. Entre los arilos preferentes se incluyen fenilo sustituido opcionalmente y naftilo sustituido opcionalmente.

El término “heteroarilo” o "heteroaromático" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos anulares que presenta por lo menos un anillo aromático que contiene cuatro a ocho átomos en cada anillo, que incorpora uno o más heteroátomos N, O o S, siendo de carbono los átomos anulares restantes, bajo la condición de que el punto de unión del radical heteroarilo se encuentre en un anillo aromático. Tal como es bien conocido por el experto en la materia, los anillos heteroarilo presentan un menor carácter aromático que sus contrapartidas de sólo carbonos. De esta manera, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo sólo necesita presentar cierto grado de carácter aromático. Entre los ejemplos de fracciones heteroarilo se incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que presentan entre 5 y 6 átomos anulares y 1 a 3 heteroátomos, incluyendo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazo, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiaxolina, que pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo inferior, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino. Entre los ejemplos de fracciones bicíclicas se incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol y bencisotiazol. Las fracciones bicíclicas pueden sustituirse opcionalmente en cualquiera de los anillos; sin embargo, el punto de unión se encuentra en un anillo que contiene un heteroátomo.

El término "heterocicloalquilo", "heterociclilo" o "heterociclo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical cíclico saturado monovalente que consiste de uno o más anillos fusionados o espirocíclicos, preferentemente uno a dos anillos, de tres a ocho átomos por cada anillo, que incorporan uno o más heteroátomos anulares (seleccionados de entre N, O o S(O)0-2) y que pueden opcionalmente sustituirse independientemente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo inferior, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario.

Entre los radicales heterocíclicos se incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo.

Entre las abreviaturas utilizadas comúnmente se incluyen: acetilo (Ac), azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN), atmósferas (Atm), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BBN), terc-butoxicarbonilo (Boc), pirocarbonato de di-terc-butilo o anhídrido de boc (BOC2O), bencilo (Bn), butilo (Bu), número de registro del Chemical Abstracts (CASRN), benciloxicarbonilo (CBZ o Z), carbonil diimidazol (CDI), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), dibencilidenacetona (dba), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]- undec-7-eno (DBU), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD), hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL o DIBAL-H), di-isopropiletilamina (DIPEA), N,N-dimetilacetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N- dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,1’-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 1,1’-bis- (difenilfosfino)ferroceno (dppf), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), etil-éster de ácido 2-etoxi-2H-quinolín-1-carboxílico (EEDQ), éter dietílico (Et2O), hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil-uronio-ácido acético (HATU), ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), iso-propanol (IPA), hexametildisilazano de litio (LiHMDS), metanol (MeOH), punto de fusión (pf), MeSO2-(mesilo o Ms), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), espectro de masas (em), éter metil-t-butílico (MTBE), N- bromo-succinimida (NBS), N-carboxianhídrido (NCA), N-clorosuccinimida (NCS), N-metilmorfolina (NMM), N- metilpirrolidona (NMP), clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), fenilo (Ph), propilo (Pr), iso- propilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pyr), temperatura ambiente (ta o TA), terc-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), trietilamina (TEA o Et3N), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO), triflato o CF3SO2-(Tf), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1’-bis-2,2,6,6-tetrametilheptán-2,6-diona (TMHD), tetrafluoroborato de O-benzotriazol- 1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), cromatografía de capa fina (CCF), tetrahidrofurano (THF), trimetilsililo o Me3Si (TMS), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (TsOH o pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- o tosilo (Ts), N-uretán-N- carboxianhídrido (UNCA). La nomenclatura convencional, incluyendo los prefijos normal (n), iso (i-), secundaria (sec- ), terciaria (terc-) y neo presenta su significado habitual al utilizar con una fracción alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford).

El término "artritis" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a artritis reumática aguda, artritis reumatoide crónica, artritis clamidial, artritis absortiva crónica, artritis quilosa, artritis relacionada con enfermedad intestinal, artritis filarial, artritis gonorreica, artritis gotosa, artritis hemofílica, artritis hipertrófica, artritis crónica juvenil, artritis de Lyme, artritis en potro neonato, artritis nodular, artritis ocronótica, artritis soriática o artritis supurativa, o enfermedades relacionadas que requieren la administración en el mamífero de una dosis terapéutica eficaz de un compuesto de fórmulas I a V en una dosis suficiente para inhibir la Btk.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar sujetos que presentan condiciones o trastornos autoinmunológicos. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "condición autoinmunológica" y expresiones similares se refieren a una enfermedad, trastorno o condición causada por el sistema inmunológico de un animal. Los trastornos autoinmunológicos son aquellos en los que el propio sistema inmunológico del animal se ataca erróneamente a sí mismo, dirigiendo de esta manera a células, tejidos y/o órganos del propio cuerpo del animal. Por ejemplo, la reacción autoinmunológica se dirige contra el sistema nervioso en la esclerosis múltiple y contra el tracto intestinal en la enfermedad de Crohn. En otros trastornos autoinmunológicos, tales como el lupus eritematoso sistémico (lupus), los tejidos y órganos afectados pueden variar entre individuos que presentan la misma enfermedad. Una persona con lupus puede presentar afectación de piel y articulaciones, mientras que otra puede presentar afectación de piel, riñones y pulmones. En última instancia, el daño a determinados tejidos producido por el sistema inmunológico puede ser permanente, tal como con la destrucción de las células productoras de insulina del páncreas en la diabetes mellitus de tipo 1. Entre los trastornos autoinmunológicos específicos que pueden mejorarse utilizando los compuestos y métodos de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, trastornos autoinmunológicos del sistema nervioso (por ejemplo la esclerosis múltiple, la miastenia grave, las neuropatías autoinmunológicas tales como Guillain-Barre y la uveitis autoinmunológica), trastornos autoinmunológicos de la sangre (por ejemplo la anemia hemolítica autoinmunológica, la anemia perniciosa y la trombocitopenia autoinmunológica), los trastornos autoinmunológicos de los vasos sanguíneos (por ejemplo la arteritis temporal, el síndrome antifosfolípidos, vasculitides tales como la granulomatosis de Wegener y la enfermedad de Behcet), los trastornos autoinmunológicos de la piel (por ejemplo la soriasis, la dermatitis herpetiforme, el pénfigo vulgar y el vitíligo), los trastornos autoinmunológicos del sistema gastrointestinal (por ejemplo la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la cirrosis biliar primaria y la hepatitis autoinmunológica), los trastornos autoinmunológicos de las glándulas endocrinas (por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 1 o mediada inmunológica, la enfermedad de Grave, la tiroiditis de Hashimoto, la ooforitis y la orquitis autoinmunológicas, y el trastorno autoinmunológico de la glándula adrenal) y los trastornos autoinmunológicos de órganos múltiples (incluyendo las enfermedades del tejido conectivo y del sistema musculoesquelético) (por ejemplo la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el escleroderma, la polimiositis, la dermatomiositis, las espondiloartropatías tales como la espondilitis anquilosante y el síndrome de Sjogren) o enfermedades relacionadas que requieren la administración en el mamífero de una dosis terapéutica eficaz de un compuesto de fórmulas I a V en una dosis suficiente para inhibir la Btk. Además, otras enfermedades mediadas por el sistema inmunológico, tales como la enfermedad del injerto contra el huésped y los trastornos alérgicos, también se encuentran incluidos en la definición de trastorno inmunológico en la presente memoria. Debido a que varios trastornos inmunológicos están causados por la inflamación, existe cierto solapamiento entre trastornos que consideran trastornos inmunológicos y los trastornos inflamatorios. Para los fines de la presente invención, en el caso de un trastorno solapado, puede considerarse un trastorno inmunológico o considerarse un trastorno inflamatorio. La expresión "tratamiento de un trastorno inmunológico" en la presente memoria se refiere a la administración de un compuesto o una composición de la invención en un sujeto, quien presenta un trastorno inmunológico, un síntoma de dicha enfermedad o una predisposición a dicha enfermedad, con el fin de curar, aliviar, alterar, afectar o impedir el trastorno autoinmunológico, los síntomas del mismo o la predisposición al mismo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "asma" se refiere a una enfermedad, trastorno o condición pulmonar caracterizado por una obstrucción reversible de las vías respiratorias, inflamación de las vías respiratorias y una sensibilidad incrementada de las vías respiratorias a una diversidad de estímulos.

Los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a tanto el tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, en los que el objetivo es impedir o enlentecer (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o extensión del cáncer. Entre los resultados clínicos beneficiosos o deseados se incluyen el alivio de los síntomas, la reducción de la extensión de la enfermedad, un estado estabilizado (es decir, que no empeora) de enfermedad, el retraso o enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad y la remisión (parcial o total), sea detectable o indetectable. El "tratamiento" también puede referirse a prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada en caso de no recibir tratamiento. Entre los que requieren tratamiento se incluyen los que ya presentan la condición o trastorno, así como aquellos con tendencia a presentar la condición o trastorno o aquellos en los que debe prevenirse la condición o el trastorno. Por ejemplo, tratar una condición inflamatoria se refiere a reducir el grado o la severidad de la inflamación. La reducción puede implicar la eliminación completa de la inflamación. Por ejemplo, la reducción puede comprender una reducción de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%, o cualquier punto entre ellas, en comparación con un sujeto no tratado o de control según se determina mediante cualquier técnica o ensayo de medición adecuado dado a conocer en la presente memoria o conocido de la técnica.

Se proporcionan en la Tabla, posteriormente, ejemplos de compuestos representativos comprendidos en la presente invención y dentro del alcance de la misma. Estos ejemplos y preparaciones, proporcionados posteriormente, se proporcionan para permitir que el experto en la materia entienda más claramente y ponga en práctica la presente invención. No deben considerarse limitativos del alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la misma.

En general, la nomenclatura utilizada en la presente solicitud se basa en AutoNomTM v.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC. En caso de una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a dicha estructura, la estructura ilustrada debe recibir más peso. Además, en el caso de que la estereoquímica de una estructura o de una parte de una estructura no se encuentre indicada mediante, por ejemplo, negrita o líneas discontinuas, la estructura o la parte de la estructura debe interpretarse que comprende la totalidad de los estereoisómeros de la misma.

La TABLA I ilustra ejemplos de derivados 6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina y 6-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina según la fórmula genérica II. De esta manera, los compuestos de la TABLA I son otra realización de la presente invención.

TABLA I.

Compuesto Estructura II-1 6-Dimetilamino-2-(2-hidroxi-metil-3- {8-(5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2- ilamino]-imidazo[1,2-b]piridazín-6-il}- fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1- ona II-2 6-Cyclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{8- [5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2- ilamino]-imidazo[1,2-b]piridazín-6-il}- fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1- ona II-3 6-Dimetilamino-2-{2-hidroxi-metil-3- [8-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- imidazo[1,2-a]piridín-6-il]-fenil}-3,4- dihidro-2H-isoquinolín-1-ona II-4 6-Dimetilamino-2-(2-hidroxi-metil-3-{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-imidazo[1,2-a]piridín-6-il}-fenol)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona II-5 1-{6-[3-(6-Ciclopropil-1-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-2- hidroximetil-fenil]-imidazo[1,2- a]piridín-8-il}-3-metil-urea II-6 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{8- [5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2- ilamino]-imidazo[1,2-a]-piridín-6-il}- fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1- ona Los derivados 6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina y 6-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina descritos en la presente memoria son inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de Btk. Estos inhibidores pueden resultar útiles para tratar una o más enfermedades sensibles a la inhibición de quinasa, incluyendo enfermedades sensibles a la inhibición de Btk y/o a la inhibición de la proliferación de las células B, en mamíferos. Sin deseo de restringirse a ninguna teoría en particular, se cree que la interacción de los compuestos de la invención con Btk resulta en la inhibición de la actividad de Btk y, de esta manera, en la utilidad farmacéutica de estos compuestos. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la invención incluye la utilización de por lo menos una entidad química proporcionada en la presente memoria para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un mamífero, por ejemplo un ser humano, que presenta una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk, y/o que inhibe la proliferación de las células B. Puede determinarse experimentalmente una concentración eficaz, por ejemplo mediante el ensayo de la concentración sanguínea del compuesto, o teóricamente, mediante el cálculo de la biodisponibilidad. Entre otras quinasas que pueden resultar afectadas además de Btk se incluyen otras tirosina quinasas y serina/treonina quinasas.

Las quinasas desempeñan funciones notables en rutas de señalización que controlan procesos celulares fundamentales tales como la proliferación, la diferenciación y la muerte (apoptosis). La actividad de quinasa anormal se ha implicado en un amplio abanico de enfermedades, incluyendo múltiples cánceres, enfermedades autoinmunológicas y/o inflamatorias, y reacciones inflamatorias agudas. La función polifacética de las quinasas en rutas de señalización celular clave proporciona una oportunidad significativa para identificar nuevos fármacos con diana en quinasas y rutas de señalización.

Una realización de la presente solicitud incluye un método de tratamiento de un paciente que presenta una enfermedad autoinmunológica y/o inflamatoria, o una reacción inflamatoria aguda sensible a la inhibición de la actividad de Btk y/o de la proliferación de las células B.

Entre las enfermedades autoinmunológicas y/o inflamatorias que pueden resultar afectadas utilizando compuestos y composiciones según la invención se incluyen soriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Sjogren, rechazo tisular del injerto y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, lupus eritematoso sistémico (y glomerulonefritis asociada), dermatomiositis, esclerosis múltiple, escleroderma, vasculitis (asociada a ANCA y otras vasculitis), estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunológicos, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragias pulmonares asociadas), ateroesclerosis, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) crónica, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico y miastenia grave.

Se dan a conocer en la presente memoria métodos de tratamiento en los que por lo menos una entidad química proporcionada en la presente memoria se administra en combinación con un agente antiinflamatorio. Entre los agentes antiinflamatorios se incluyen NSAID, inhibidores de enzima ciclooxigenasa no específicos y específicos de COX-2, compuestos de oro, corticoesteroides, metotrexato, antagonistas de receptores del factor de necrosis tumoral (FNT), inmunosupresores y metotrexato.

Entre los ejemplos de NSAID se incluyen ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenac, combinaciones de diclofenac sódico y misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, quetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Entre los ejemplos de NSAID se incluyen además inhibidores específicos de COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.

En algunas realizaciones, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Entre los salicilatos se incluyen el ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato sódico y colina y salicilatos de magnesio.

El agente antiinflamatorio también puede ser un corticoesteroide. Por ejemplo, el corticoesteroide puede ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de prednisolona sódica, o prednisona.

En realizaciones adicionales, el agente antiinflamatorio es un compuesto de oro, tal como tiomalato sódico de oro o auranofina.

La solicitud incluye además realizaciones en las que el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico, tal como un inhibidor de dihidrofolato reductasa, tal como metotrexato o un inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa, tal como leflunomida.

Otras realizaciones de la invención se refieren a combinaciones en las que por lo menos un compuesto antiinflamatorio es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab o pexelizumab), un antagonista de TNF, tal como entanercept, o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa.

Todavía otras realizaciones de la invención se refieren a combinaciones en las que por lo menos un agente activo es un compuesto inmunosupresor, tal como un compuesto inmunosupresor seleccionado de entre metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina y micofenolato mofetilo.

Las células B y los precursores de las células B que expresan Btk han sido implicados en la patología de las neoplasias de células B, incluyendo el linfoma de células B, el linfoma (incluyendo el linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin), el linfoma de células pilosas, el mieloma múltiple, la leucemia mielógena crónica y aguda, y la leucemia linfocítica crónica y aguda.

Se ha demostrado que Btk es un inhibidor del complejo de señalización Fas/APO-1 inductor de muerte (CD-95) (DISC) en las células linfoides del linaje B. El destino de las células leucémicas/linfómicas puede residir en el equilibrio entre los efectos opuestos proapoptótico de las caspasas activadas por el DISC y un mecanismo regulador antiapoptótico anterior que implica Btk y/o sustratos de la misma (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 274:1646-1656, 1998).

También se ha descubierto que los inhibidores de Btk resultan útiles como agentes quimiosensibilizadores y, de esta manera, que resultan útiles en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular fármacos que inducen apoptosis. Entre los ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos que pueden utilizarse en combinación con inhibidores de Btk quimiosensibilizadores se incluyen inhibidores de topoisomerasa (camptotecina o topotecán), inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo daunomicina y etopósido), agentes alquilantes (por ejemplo ciclofosfamida, melfalán y BCNU), agentes dirigidos a la tubulina (por ejemplo taxol y vinblastina) y agentes biológicos (por ejemplo anticuerpos tales como anticuerpo anti-CD20, IDEC 8, inmunotoxinas y citoquinas).

La actividad de Btk también se ha asociado a algunas leucemias que expresan el gen de fusión bcr-abl resultante de la traslocación de partes de los cromosomas 9 y 22. Esta anormalidad se observa comúnmente en la leucemia mielógena crónica. La Btk es fosforilada constitutivamente por la bcr-abl quinasa, que inicia señales de supervivencia posteriores que evitan la apoptosis en las células bcr-abl (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 201(11):1837- 1852, 2005).

Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia diversidad de formas de dosificación y portadores de administración oral. La administración oral puede llevarse a cabo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención resultan eficaces al administrarse por otras vías de administración, incluyendo la administración continua (goteo intravenoso), tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente de potenciación de la penetración), bucal, nasal, mediante inhalación y mediante supositorios, entre otras vías de administración. El modo de administración preferente generalmente es oral al utilizar un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse según el grado de la aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo.

Puede introducirse un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente utilizables, conjuntamente con uno o más excipientes, portadores o diluyentes convencionales, en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo proporcionales al intervalo de dosis diaria que se pretende utilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para la utilización oral, o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal o en forma de soluciones inyectables estériles para la utilización parenteral. Una preparación típica contiene entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de compuesto o compuestos activos (p/p). El término "preparación" o "forma de dosificación" pretende incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo, y el experto en la materia apreciará que puede existir un ingrediente activo en preparaciones diferentes dependiendo del órgano o tejido diana y de la dosis deseada y parámetros farmacocinéticos.

El término "excipiente" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto que resulta útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y que no resulta no deseable biológicamente o de otro modo, e incluye excipientes que resultan aceptables para el uso veterinario así como el uso farmacéutico humano. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos, aunque generalmente se administran mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos adecuados seleccionados según la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar.

La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a que resulta útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y que no es no deseable biológicamente o de otro modo y que incluye lo aceptable para el uso farmacéutico veterinario así como para el uso farmacéutico humano.

Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo también puede proporcionar inicialmente una propiedad farmacocinética deseada al ingrediente activo que se encuentra ausente en la forma no salina, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptables y que presenta la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Entre dichas sales se incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4- clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico, o (2) sales formadas en el caso de que un protón ácido presente en el compuesto parental sea sustituido por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de alcalino-térreo, o un ión de aluminio, o coordinados con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina y N-metilglucamina.

Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, tabletas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de tableta o un material de encapsulado. En forma de polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que presenta la capacidad ligante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Entre los portadores adecuados se incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes solubilizadores.

Entre las formulaciones líquidas que también resultan adecuadas para la administración oral se incluyen formulaciones líquidas tales como emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Entre ellas se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a ser convertidas en preparaciones en forma líquida poco antes de ser utilizadas. Pueden prepararse emulsiones en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como la lecitina, el monooleato de sorbitán o la acacia. Pueden prepararse soluciones acuosas mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes. Pueden prepararse suspensiones acuosas mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas prerrellenas, infusión de volumen reducido o recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentar dichas formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos se incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvos, obtenidos mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de solución para la constitución antes de la utilización con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica en la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como parche transdérmico. Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán además uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca se incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia, y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao en primer lugar se funde y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida seguidamente se vierte en moldes de tamaño conveniente, se dejan enfriar y solidificar.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contienen además del ingrediente activo, son portadores que es conocido de la técnica que resultan apropiados.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o spray. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis individual o multidosis. En este último caso, de un cuentagotas o pipeta, lo anterior puede ser llevado a cabo por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, lo anterior puede llevarse a cabo, por ejemplo mediante una bomba de pulverización-atomización dosificadora.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto generalmente presenta un tamaño de partícula reducido, por ejemplo del orden de cinco (5) micrómetros o inferior. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos de la técnica, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado, tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse con una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en una forma de polvos secos, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto en una base de polvos adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tal como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El portador de polvos formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvos puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes blíster a partir de los que pueden administrarse los polvos mediante un inhalador.

En caso de que se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de administración transdérmica o subcutánea de fármaco.

Estos sistemas de administración resultan ventajosos en el caso de que resulte necesaria la liberación sostenida del compuesto y en el caso de que el cumplimiento del paciente de un régimen de tratamiento resulte crucial. Los compuestos en los sistemas de administración transdérmica frecuentemente se unen a un soporte sólido adhesivo en la piel. El compuesto de interés también puede combinarse con un intensificador de la penetración, por ejemplo azona (1-dodecilaza-cicloheptán-2-ona). Los sistemas de administración de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo goma de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico.

Se describen formulaciones adecuadas conjuntamente con portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, editado por Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania. Un técnico de formulación experto podría modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la memoria con el fin de proporcionar numerosas formulaciones para una vía particular de administración sin que las composiciones de la presente invención se conviertan en inestables y sin comprometer su actividad terapéutica.

La modificación de los presentes compuestos para convertirlos en más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede conseguirse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación de sal, esterificación, etc.), que se encuentran perfectamente comprendidas dentro de los conocimientos del experto ordinario en la materia.

También se encuentra perfectamente comprendido dentro de los conocimientos del experto ordinario en la materia modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para el máximo efecto beneficioso en el paciente.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. La dosis puede variar dentro de amplios límites dependiendo de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad que debe tratarse, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos con los que está siendo tratado el paciente, la vía y forma de administración y las preferencias y experiencia del médico implicado. Para la administración oral debería resultar apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal al día en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosis diaria preferente es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de entre 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente de entre 1,0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. De esta manera, para la administración en una persona de 70 kg, un intervalo de dosis sería de entre aproximadamente 7 mg y 0,7 g al día.

La dosis diaria puede administrarse en forma de una dosis individual o en dosis divididas, típicamente entre 1 y 5 dosis al día. Generalmente el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación, se incrementa la dosis en incrementos pequeños hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. El experto ordinario en la materia del tratamiento de las enfermedades indicadas en la presente memoria podrá, sin necesidad de experimentación indebida y basándose en los conocimientos personales y la exposición de la presente solicitud, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente dados.

Las preparaciones farmacéuticas preferentemente se presentan en formas de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, oblea o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellas en forma empaquetada.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: 3,6-dibromo-piridazina

Una mezcla de 1,2-dihidro-piridazín-3,6-diona (22,3 g, 196 mmoles) y oxibromuro de fósforo (62,9 g, 219 mmoles) se mantuvo a 200ºC durante 30 min. y después se dejó que se enfriase hasta la ta. Se vertió la suspensión sobre hielo, se basificó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (2x100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía de columna (EtOAc al 0- 45%/hexano) proporcionó 26,0 g de producto deseado (56%) en forma de un sólido blanco amorfo.

Ejemplo 2: 6-bromo-piridazín-3-ilamina

Se burbujeó gas amonio a través de una solución de 3,6-dibromo-piridazina (16,2 g, 68,0 mmoles) en EtOH (300 ml) en un recipiente de reacción de alta presión de acero. Se mantuvo la solución a 140ºC durante la noche y después se enfrió hasta la ta. Se eliminaron los volátiles bajo presión reducida y el sólido resultante se cristalizó, proporcionando 14,7 g (77%) del producto deseado en forma de cristales blancos.

Ejemplo 3: 4,6-dibromo-piridazín-3-ilamina

A una solución de 6-bromo-piridazín-3-ilamina (740 mg, 4,2 mmoles) en 6 ml de MeOH se añadió NaHCO3 (391 mg, 4,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min., añadiendo después Br2 (242 ml, 4,7 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. La solución se mantuvo a ta durante la noche. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-40%/hexano), proporcionando 454 mg (43%) del producto deseado en forma de un sólido amorfo blanco.

Ejemplo 4: 6,8-dibromo-imidazo[1,2-b]piridazina

A una solución de 4,6-dibromo-piridazín-3-ilamina (11,9 g, 47,0 mmoles) en EtOH·H2O (5:1, 300 ml) se añadió dimetilacetal de bromoacetaldehído (28 ml, 240 mmoles) en una porción, seguido inmediatamente por la adición de ácido p-toluenosulfónico (50 mg). La mezcla se mantuvo a 80ºC durante la noche. Se eliminaron los volátiles al vacío y después el sólido resultante se trituró con 30 ml de H2O. El sólido marrón resultante se recuperó mediante filtración y se secó en un horno de vacío durante la noche, proporcionando 12,6 g (96%) de producto. Ejemplo 5: [6-(6-bromo-imidazo[1,2-b]piridazín-8-ilamino)-piridín-3-il]-morfolín-4-il-metanona

Una mezcla de 6,8-dibromo-imidazo[1,2-b]piridazina (280 mg, 1,0 mmol), (6-amino-piridín-3-il)-morfolín-4-il- metanona (230 mg, 1,1 mmoles), terc-butóxido de potasio (220 mg, 2,0 mmoles) en 3 ml de dioxano se agitó a 150ºC en un microondas durante una h. Tras eliminar el solvente al vacío, la cromatografía (MeOH al 0-5%/DCM) proporcionó 126 mg (31%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.

Ejemplo

6:

6-ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-imidazo[1,2-

b]piridazín-6-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-2)

Una mezcla de [6-(6-bromo-imidazo[1,2-b]piridazín-8-ilamino)-piridín-3-il]morfolín-4-il-metanona (64 mg, 0,16 mmoles), 2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-fenil]-6-ciclopropil-3,4- dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (85 mg, 0,16 mmoles), Pd(dba)2 (3 mg, 0,005 mmoles), ligando Xphos (4,6 mg, 0,01 mmoles) y K3PO4 (68 mg, 0,32 mmoles) en n-BuOH:H2O (5:1, 3,6 ml) se agitó a 120ºC en un microondas durante 0,5 horas. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en 10 ml de MeOH con 2 gotas de H2SO4 conc. y después se agitó durante 30 min. La solución se neutralizó con NaHCO3 sólido, se extrajo con DCM (20 ml) y se secó sobre MgSO4. La concentración de la mezcla de reacción al vacío seguido de purificación mediante cromatografía flash (MeOH al 0-10%/DCM) proporcionó 62 mg (63%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla. (M+H)+=616.

Ejemplo

7:

6-dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-imidazo[1,2-

b]piridazín-6-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-1)

Se sintetizó el compuesto deseado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 6 y utilizando 2-(6-dimetilamino-1- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 52%. (M+H)+=619.

Ejemplo 8: 6,8-dibromo-imidazo[1,2-b]piridina

Una solución de 2-amino-3,5-dibromopiridina (39,7 mmoles) y cloroacetaldehído (solución al 50% p en agua, 43,7 mmoles) e IPA (150 ml) se mantuvo bajo reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió y se filtró y la torta de filtración se lavó con NaOH 1 N. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 10,30 g (95%) del producto deseado.

Ejemplo 9: (6-bromo-imidazo[1,2-a]piridín-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

Se mantuvo a 180ºC durante 3 h en un reactor de microondas 6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]piridina (7,24 mmoles), 1- metil-1H-pirazol-3-ilamina (10,87 mmoles), 5% de Pd2(dba)2, 5% de BINAP y Cs2CO3 (10,14 mmoles) en PhMe (12 ml). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y solución hipersalina. A continuación, se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 25%/DCM), proporcionando 160 mg (8%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.

Ejemplo 10: 6-dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[8-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-imidazo[1,2-a]piridín-6-il]- fenil}-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-3)

Una mezcla de (6-bromo-imidazo[1,2-a]piridín-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (0,14 mmoles), 2-(6-dimetilamino- 1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético (0,14 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,014 mmoles), dimetil-éter de etilenglicol (3 ml) y Na2CO3 acuoso (1 M, 1 ml) se mantuvo a 120ºC en un microondas durante 30 min. La suspensión resultante se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se trató con LiOH (0,28 mmoles) en THF:H2O (1:1, 10 ml) y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante la noche. La suspensión se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía (MeOH al 5%/DCM), proporcionando 26 mg (36%) del compuesto deseado. (M+H)+=508.

Ejemplo

11:

6-dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-imidazo[1,2-

a]piridín-6-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-4)

Se sintetizó el compuesto deseado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 10 utilizando [6-(6-bromo- imidazo[1,2-a]piridín-8-ilamino)-piridín-3-il]-morfolín-4-il-metanona y 2-(6-dimetilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 40%. (M+H)+=618.

Ejemplo

12:

1-{6-[3-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-2-hidroxi-metil-fenil]-imidazo[1,2-

a]piridín-8-il}-3-metil-urea (II-5)

Se sintetizó el compuesto deseado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 10 utilizando 1-(6-bromo-imidazo[1,2- a]piridín-8-il)-3-metil-urea y 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 13%. (M+H)+=482.

Ejemplo

13:

6-ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-imidazo[1,2-

a]piridín-6-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-6)

Se sintetizó el compuesto deseado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 10 utilizando [6-(6-bromo- imidazo[1,2-a]piridín-8-ilamino)-piridín-3-il]-morfolín-4-il-metanona y 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín- 2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 22%. (M+H)+=615.

Ejemplo 14: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolín-1-ona

Se depositó en un recipiente sellado 6-dimetilamino-2H-isoquinolína-1-ona (50 mg, 0,27 mmoles), yoduro cuproso (10 mg, 0,053 mmoles) y carbonato de potasio (37 mg, 0,27 mmoles). Se añadieron 3 ml de DMSO y 2,6- dibromotolueno (133 mg, 0,532 mmoles). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 2 minutos y se cerró herméticamente con la tapa. Lo anterior se calentó a 150ºC durante 5 horas. La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía flash (acetato de etilo al 30%/hexanos), rindiendo 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolína-1-ona (43 mg, 0,12 mmoles). EM (IEP) 357 (M+H)+.

Ejemplo 15: 2-(6-dimetilamino-1-oxo-1H-isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil- éster de ácido acético

A 2-bromo-6-(6-dimetilamino-1-oxo-1H-isoquinolín-2-il)-bencil-éster de ácido acético (420 mg, 1,01 mmoles), bis(pinacolato)diboro (308 mg, 1,21 mmoles) y acetato de potasio (298 mg, 3,03 mmoles) en un tubo sellado se añadieron 5 ml de dimetilsulfóxido. Se burbujeó argón a través de dicha mezcla durante 3 minutos. Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con DCM (25 mg, 0,030 mmoles). Se continuó con el burbujeo de argón a través de la mezcla durante un minuto adicional y se cerró herméticamente con la tapa. Lo anterior se calentó a 80ºC durante 18 horas. Lo anterior se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía flash (elución en gradiente de 25% a 50% de acetato de etilo/hexanos), rindiendo 2- (6-dimetilamino-1-oxo-1H-isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético (183 mg, 0,396 mmoles). EM (IEP) 463,1 (M+H)+.

Ejemplo 16: metil-éster de ácido 4-isopropenil-2-metil-benzoico

Se trató metil-éster de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (4 g, 17,46 mmoles), pinacol-éster de ácido isopropenilborónico (3,228 g, 19,21 mmoles) y carbonato de cesio (19,913 g, 61,11 mmoles) con una solución desgasificada de 15 ml de dioxano/5 ml de agua. Tras 5 min. de agitación, se añadió complejo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,718 g, 0,873 mmoles) y se calentó a 120ºC durante 40 min. en el microondas. La mezcla de reacción se filtró sobre celulosa; se lavó con 20 ml de dioxano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con 120 g de gel de sílice (elución de gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexano durante 50 min.), rindiendo metil-éster de ácido 4-isopropenil-2-metil-benzoico (2,94 g, 15,45 mmoles). EM (IEP) 191,3 (M+H)+.

Ejemplo 17: metil-éster de ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico

Formación de diazometano: se añadió N-nitroso-N-metilurea (9,1 g, 61,8 mmoles) bajo agitación en partes a una mezcla en dos fases de 50 ml de solución de hidróxido de potasio (23,9 g en 50 ml de agua) y 50 ml de éter dietílico a 0ºC. El color de la fase orgánica cambió de incoloro a amarillo. La mezcla en dos fases se agitó vigorosamente durante 40 min. a 0ºC. Se separó la capa orgánica, que contenía diazometano. Ciclopropanación mediante la adición de solución de diazometano a metil-estireno: se disolvió metil-éster de ácido 4-isopropenil-2-metil-benzoico (Ejemplo 16) (2,94 g, 15,45 mmoles) en 15 ml de éter dietílico y se enfrió a 0ºC. Se añadió acetato de paladio (II) (0,173 g, 0,773 mmoles). Se añadió gota a gota la fase orgánica amarilla (que contenía diazometano). En total se añadieron 20 ml de la fase orgánica (aproximadamente 4 eq. de diazometano) hasta completar la reacción. Se observó la liberación de nitrógeno mediante la adición de diazometano al intermediario de metil-estireno. Se filtró la mezcla de reacción sobre celulosa, se lavó con éter dietílico y se concentró. El residuo (líquido marrón) se purificó mediante cromatografía en 40 g de gel de sílice (elución de gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en hexano durante 15 min.). Se obtuvieron 2,9 g de un líquido amarillo pálido en bruto. La RMN mostró 8% de metil-éster de ácido 2- metilbenzoico. El residuo en bruto se purificó nuevamente mediante cromatografía flash con 110 g (elución de gradiente de 0% a 20% de EtOAc en Hex. durante 30 min.), proporcionando metil-éster de ácido 2-metil-4-(1-metil- ciclopropil)-benzoico (2,75 g, 13,46 mmoles). EM (IEP) 268,9 (M+Na++ACN).

Ejemplo 18: ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico

Se trató metil-éster de ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (Ejemplo 17) (2,75 g, 13,46 mmoles) con metanol y solución acuosa 5 M de hidróxido sódico (20,46 ml, 102,32 mmoles). Esta solución se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta para evaporar el metanol. Se obtuvo un sólido blanco. El sólido se disolvió en 50 ml de agua bajo calentamiento y después se enfrió con un baño de hielo; se acidificó con 10 ml de ácido clorhídrico conc. Se formó un precipitado blanco, se filtró, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío durante la noche, rindiendo ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (2,18 g, 11,46 mmoles). EM (IEP): 189,1 (M-H)-.

Ejemplo 19: cloruro de 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoilo

Se cargó ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (Ejemplo 18) (2,139 g, 11,243 mmoles) y pentacloruro de fósforo (2,575 g, 12,37 mmoles) en un matraz de 50 ml bajo agitación. Se disolvieron ambos sólidos a 100ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 120ºC con un condensador de reflujo en una atmósfera de N2. A continuación se eliminó de la mezcla de reacción mediante destilación el oxicloruro de fósforo resultante, a 140ºC. La mezcla de reacción completa se enfrió hasta la TA y la mezcla de reacción se mantuvo en forma de solución. El producto deseado se destiló mediante destilación de Kugelrohr (150ºC/4 mbar), proporcionando cloruro de 2-metil-4- (1-metil-ciclopropil)-benzoilo (1,92 g, 9,2 mmoles).

Ejemplo 20: N-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzamida

Se disolvió 3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenilamina (2,91 g, 9,2 mmoles), cloruro de 2-metil-4-(1-metil- ciclopropil)-benzoilo (Ejemplo 19) (1,92 g, 9,2 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (2,41 ml, 13,8 mmoles) y 4- dimetilaminopiridina (0,112 g, 0,92 mmoles) en 20 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche; se separó mediante filtración el precipitado; se concentró y se extrajo con acetato de etilo; se lavó con tampón de fosfato 2 M, pH 5,5, y después con agua y solución hipersalina; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 4,69 g de un aceite. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía con 80 g de gel de sílice (elución de gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo en hexano durante 25 min., seguido de 20% a 100% de acetato de etilo en hexano durante 30 min.), proporcionando N-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- fenil]-2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzamida (3,51 g, 7,185 mmoles). EM (IEP) 510 (M+Na+).

Ejemplo 21: 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-3-hidroxi-7-(1-metil-ciclopropil)-3,4-dihidro- 2H-isoquinolín-1-ona

Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,28 g, 16,17 mmoles) en 13 ml de THF anhidro bajo agitación; se enfrió utilizando un baño de mezcla de etilenglicol/hielo a -15ºC. Se añadió gota a gota butil-litio, 2,5 M en hexanos (6,16 ml, 15,4 mmoles) y la temperatura se mantuvo en torno a -15ºC y se agitó adicionalmente durante 30 min. a -15ºC. Se añadió gota a gota una solución de N-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-metil-4-(1- metilciclopropil)-benzamida (Ejemplo 20) en 20 ml de THF anhidro durante un periodo de 10 minutos a la mezcla de reacción a -15ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después se añadieron 3,55 ml de DMF en una porción. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la TA. Se agitó durante 2 horas a TA, después se enfrió a 0ºC, se desactivó con 25 ml de solución de hidrogenosulfato de potasio 2 M, se extrajo con acetato de etilo/agua; la fase orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico, y se filtró y se concentró. Se obtuvieron 2,71 g de un aceite marrón. La cristalización con DCM y hexano proporcionó 2-[3-bromo-2-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-fenil]-3-hidroxi-7-(1-metil-ciclopropil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (1,134 g, 2,2 mmoles). EM (IEP) 516,0 (M-H)-.

Ejemplo 22: 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-7-(1-metil-ciclopropil)-2H-isoquinolín-1-ona Se disolvió 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-3-hidroxi-7-(1-metil-ciclopropil)-3,4-dihidro-2H- isoquinolín-1-ona (Ejemplo 21) (1,134 g, 2,2 mmoles) en 13 ml de DCM a TA; se añadió trietilamina (1,31 ml, 9,44 mmoles) seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,478 g, 4,171 mmoles): Se agitó durante 1,5 horas a TA, aunque ya estaba preparado tras 10 minutos, según la CL-EM. La mezcla de reacción se extrajo con DCM/agua; la fase orgánica se lavó con solución hipersalina; se secó sobre sulfato sódico; se filtró y se concentró, proporcionando 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-7-(1-metil-ciclopropil)-2H-isoquinolín-1-ona (1,094 g, 2,2 mmoles). EM (IEP) 520,0 (M+Na+).

Ejemplo 23: etil-éster de ácido 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(3-dimetilamino-fenilamino)-acrílico

Se disolvió bencil-éster de ácido (3-bromo-2-metilfenil)-acético (421 mg, 1,32 mmoles) en formato de etilo (2,5 ml, 31 mmoles). Se añadió hidruro sódico (al 95%, 67 mg, 2,6 mmoles). Tras agitar durante 30 min., lo anterior se desactivó con HCl aq. 1 M. Lo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío.

Una porción de dicho material y N,N-dimetil-benceno-1,3-diamina (96 mg, 0,70 mmoles) se agitó en 1 ml de etanol durante 18 horas. Lo anterior se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía flash (elución en gradiente de 5% a 20% de acetato de etilo/hexanos), rindiendo etil-éster de ácido 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(3-dimetilamino- fenilamino)-acrílico (164 mg, 0,407 mmoles): EM (IEP) 405,0 (M+H)+.

Ejemplo 24: 3-(3-bromo-2-metilfenil)-7-dimetilamino-1H-quinolín-4-ona

A etil-éster de ácido 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(3-dimetilamino-fenilamino)-acrílico (Ejemplo 23) (100 mg, 0,248 mmoles) se añadieron 4 g de ácido polifosfórico. Lo anterior se agitó a 140ºC durante 10 minutos. Se añadieron 50 ml de agua y se agitó la mezcla. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El filtrado se extrajo con solución de metanol al 10%/DCM. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo resultante se agrupó con el precipitado y se purificó mediante cromatografía flash (elución en gradiente de 2% a 5% de metanol/DCM), rindiendo 3-(3-bromo-2-metilfenil)-7-dimetilamino-1H-quinolín-4-ona (22 mg, 0,062 mmoles). EM (IEP) 357,0 (M+H)+.

Ejemplo 25: cloruro de 4-bromo-2-(2-bromoetil)-bencenosulfonilo

Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (17 ml) a 1-bromo-3-(2-bromoetil)-benceno (5 g, 19 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y después durante 3 h adicionales a ta. La mezcla se vertió en agua helada lentamente y se extrajo con cloruro de metileno y las capas orgánicas agrupadas se evaporaron bajo presión reducida, proporcionando 4,3 g de cloruro de 4-bromo-2-(2-bromoetil)bencenosulfonilo en bruto, que se utilizó directamente para la reacción siguiente. EM (IEP) 342,9 (M-Cl+OH)-.

Ejemplo 26: ensayo de inhibición de tirosina quinasa de Bruton (Btk)

El ensayo es una captura de producto fosforilado con 33P radioactivo mediante filtración. Las interacciones de Btk, sustrato de péptido SH2 biotinilado (homología de Src) y ATP condujeron a la fosforilación del sustrato peptídico. El producto biotinilado es ligado por las perlas de sefarosa con estreptavidina. Los productos marcados radioactivamente ligados son detectados con un contador de centelleo.

Las placas sometidas a ensayo de 96 pocillos de polipropileno (Greiner) y de 96 pocillos de filtración de 1,2 μm de PVDF hidrofílico (Millipore). Las concentraciones que se indican en la presente memoria son concentraciones de ensayo finales: compuestos 10 a 100 μM en DMSO (Burdick y Jackson), enzima Btk 5 a 10 nM (etiquetada con His, de longitud completa), sustrato peptídico 30 mM (Biotina-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), ATP 100 μM (Sigma), imidazol 8 mM (Sigma, pH 7,2), glicerol-2-fosfato 8 mM (Sigma), EGTA 200 μM (Roche Diagnostics), MnCl2 1 mM (Sigma), MgCl2 20 mM (Sigma), BSA 0,1 mg/ml (Sigma), DTT 2 mM (Sigma), 33P-ATP 1 μCi (Amersham), perlas de sefarosa- estreptavidina al 20% (Amersham), EDTA 50 mM (Gibco), NaCl 2 M (Gibco), NaCl 2 M con ácido fosfórico al 1% (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).

Las determinaciones de IC50 se realizaron a partir de 10 puntos de datos de cada compuesto, utilizando datos producidos en un molde de ensayo de placa estándar de 96 pocillos. Se sometieron a ensayo un compuesto de control y siete inhibidores desconocidos en cada placa y se utilizó cada placa dos veces. Típicamente los compuestos se diluyeron semilogarítmicamente partiendo de 100 μM y finalizando en 3 nM. El compuesto de control era estaurosporina. Se obtuvo un conteo del nivel de fondo en ausencia de sustrato peptídico. Se determinó la actividad total en presencia de sustrato peptídico. Se utilizó el protocolo siguiente para determinar la inhibición de Btk.

1) Preparación de muestras: los compuestos de ensayo se diluyeron en incrementos semilogarítmicos en tampón de ensayo (imidazol, glicerol-2-fosfato, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA).

2) Preparación de perlas: a.) enjuagado de las perlas mediante centrifugación a 500 g.

b.) reconstitución de las perlas en PBS y EDTA para producir una suspensión de perlas al 20%.

3) Preincubación de la mezcla de reacción sin sustrato (tampón de ensayo, DTT, ATP, ATP-33P) y mezcla con sustrato (tampón de ensayo, DTT, ATP, ATP-33P, sustrato peptídico) a 30ºC durante 15 min. 4) Para iniciar el ensayo, preincubación de 10 ml de Btk en tampón enzimático (imidazol, glicerol-2-fosfato, BSA) y 10 ml de compuesto de ensayo durante 10 min. a TA.

5) Adición de 30 μl de mezcla de reacción sin o con sustrato a Btk y compuestos. 6) Incubación de 50 μl de mezcla de ensayo total durante 30 min. a 30ºC. 7) Transferencia de 40 μl de mezcla de ensayo a 150 μl de suspensión de perlas en la placa de filtración para detener la reacción. 8) Lavado de placa de filtración tras 30 min., con las etapas siguientes: a. 3 x 250 ml de NaCl b. 3 x 250 ml de NaCl que contiene ácido fosfórico al 1% c. 1 x 250 ml de H2O 9) Secado de la placa durante 1 h a 65ºC o durante la noche a TA 10) Adición de 50 ml de microscint-20 y conteo de las cpm de 33P en un contador de centelleo.

Cálculo del porcentaje de actividad a partir de los datos en bruto en cpm.

Cálculo de la IC50 a partir del porcentaje de actividad, utilizando un modelo sigmoidal de respuesta a dosis de un sitio.

x=conc. comp., y=% de actividad, A=min., B=max., C=IC50, D=1 (pendiente de Hill).

Se proporcionan resultados representativos en la Tabla II, a continuación: TABLA II.

Compuesto IC50 de inhibición de Btk (μM) II-1 <0,01 II-2 <0,01 II-3 0,013 II-4 <0,01

Ejemplo 27: inhibición de la activación de las células B: ensayo FLIPR de células B en células Ramos

Se demostró la inhibición de la activación de las células B por parte de compuestos de la presente invención mediante la determinación del efecto de los compuestos de ensayo sobre respuestas de células B estimuladas por anti-IgM. El ensayo FLIPR de células B es un método funcional celular para determinar el efecto de potenciales inhibidores del incremento del calcio intracelular a partir de la estimulación por un anticuerpo anti-IgM. Se cultivaron células Ramos (línea celular humana de linfoma de Burkitt, ATCC nº CRL-1596) en medio de crecimiento (descrito posteriormente). Un día antes del ensayo, las células Ramos se resuspendieron en medio de crecimiento fresco (el mismo que anteriormente) y se fijó una densidad de 0,5x106/ml en matraces de cultivo de tejidos. El día del ensayo se realizó un recuento de las células y se fijó una densidad de 1x106/ml en medio de crecimiento complementado con FLUO-3AM 1 μM (TefLabs, nº de cat. 0116, preparado en DMSO anhidro y ácido plurónico al 10%) en un matraz de cultivo de tejidos, y se incubaron a 37ºC (con 4% de CO2) durante una h. Para eliminar el pigmento extracelular, se recolectaron las células mediante centrifugación (5 min., 1.000 rpm), se resuspendieron en tampón FLIPR (descrito posteriormente) a una densidad de 1x106 células/ml y después se dispensaron en placas negras/transparentes de 96 pocillos recubiertos con poli-D-lisina (BD, nº de cat. 356692) a una densidad de 1x105 células en cad pocillo. Se añadieron los compuestos de ensayo a diversas concentraciones comprendidas entre 100 μM y 0,03 μM (7 concentraciones, más información posteriormente) y se dejaron bajo incubación con células durante 30 min. a TA. Se estimuló la señalización de Ca2+ de las células Ramos mediante la adición de 10 μg/ml de anti-IgM (Southern Biotech, nº de cat. 2020-01) y se midió en un FLIPR (Molecular Devices, imágenes de captura de placas de 96 pocillos utilizando una cámara CCD con un láser de argón a una longitud de onda de excitación de 480 nm).

Medios/tampones: medio de crecimiento: medio RPMI 1640 con L-glutamina (Invitrogen, nº de cat. 61870-010), suero de feto bovino al 10% (FBS, Summit Biotechnology, nº de cat. FP-100-05), piruvato sódico 1 mM (Invitrogen, nº de cat. 11360-070).

Tampón de FLIPR: HBSS (Invitrogen, nº de cat. 141175-079), CaCl2 2 mM (Sigma, nº de cat. C-4901), HEPES (Invitrogen, nº de cat. 15630-080), probenecid 2,5 mM (Sigma, nº de cat. P-8761), BSA al 0,1% (Sigma, nº de cat. A- 7906), glucose 11 mM (Sigma, nº de cat. G-7528).

Datos de dilución de compuestos: con el fin de conseguir la concentración de ensayo final más alta de 100 μM, se añadieron 24 μl de solución madre de compuesto 10 mM (preparada en DMSO) directamente en 576 μl de tampón de FLIPR. Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de FLIPR (utilizando un pipeteador robotizado Biomek 2000), resultando en el esquema de dilución siguiente: vehículo, 1,00 x 10-4 M, 1,00 x 10-5, 3,16 x 10-6, 1,00 x 10-6, 3,16 x 10-7, 1,00 x 10-7 , 3,16 x 10-8.

Los incrementos intracelulares de calcio se informaron utilizando un estadístico max-min (restando la línea base del pico causado por la adición del anticuerpo estimulador utilizando software de exportación de estadísticas y de control de FLIPR de Molecular Devices). Se determinó la IC50 utilizando un ajuste de curvas no lineal (software GraphPad Prism).

Ejemplo 28: artritis inducida por colágeno in vivo en ratón (AICm)

El día 0 se inyectó en la base de la cola o en varios puntos del lomo de los ratones una emulsión de colágeno de tipo II (i.d.) en adyuvante completo de Freund (ACF). Tras la inmunización de colágeno, los animales desarrollan artritis tras aproximadamente 21 a 35 días. La aparición de la artritis está sincronizada (reforzada) por la administración sistémica de colágeno en adyuvante incompleto de Freund (AIF, i.d.) el día 21. Se examinaron los animales diariamente después del día 20 para cualquier inicio de artritis leve (puntuación de 1 o 2; ver la descripción de la puntuación posteriormente) que era la señal para realizar el refuerzo. Tras el refuerzo, se puntuaron los ratones y recibieron una dosis de agente terapéutico candidato durante el tiempo prescrito (típicamente 2 a 3 semanas) y la frecuencia de dosificación, diaria (QD) o dos veces al día (BID).

Ejemplo 29: artritis inducida por colágeno in vivo en ratón (AICr)

El día 0 las ratas recibieron una inyección de una emulsión de colágeno de tipo II bovino en adyuvante incompleto de Freund (AIF), inyectado intradérmicamente (i.d.) en varios sitios del lomo. Se proporcionó una inyección de refuerzo de emulsión de colágeno aproximadamente el día 7 (i.d.) en la base de la cola o en sitios alternativos en el lomo. Se observó artritis generalmente 12 a 14 días después de la inyección inicial de colágeno. Los animales pueden evaluarse para el desarrollo de artritis tal como se indica posteriormente (evaluación de artritis) desde el día 14 y posteriormente. Los animales recibieron dosis de agentes terapéuticos candidatos de manera preventiva desde el momento del reto secundario y durante el tiempo prescrito (típicamente 2 a 3 semanas) y frecuencia de dosificación, diariamente (QD) o dos veces al día (BID).

Ejemplo 30: evaluación de la artritis:

En ambos modelos (Ejemplos 38 y 39), se cuantificó el desarrollo de inflamación de las patas y articulaciones de las extremidades utilizando un sistema de puntuación que incluía la evaluación de las 4 patas siguiendo los criterios indicados a continuación: puntuación: 1=hinchazón y/o enrojecimiento de pata o un dedo. 2=hinchazón en dos o más articulaciones. 3=hinchazón gruesa de la pata con afectación de más de dos articulaciones. 4=artritis severa de la pata entera y dedos.

Las evaluaciones se realizaron el día 0 para la medición de la línea base y nuevamente empezando con los primeros signos de hinchazón durante hasta tres veces a la semana hasta el final del experimento. Se obtuvo el índice artrítico de cada ratón mediante la adición de las cuatro puntuación de las patas individuales, proporcionando una puntuación máxima de 16 a cada animal.

Ejemplo 31: modelo de asma in vivo en rata

Se sensibilizaron ratas Brown-Norway macho mediante inyección i.p. de 100 μg de OA (ovoalbúmina) en 0,2 ml de alúmina una vez cada semana durante tres semanas (días 0,7, 7 y 14). El día 21 (una semana después de la última sensibilización), las ratas recibieron una dosis q.d. de vehículo o de formulación de compuesto por vía subcutánea 0,5 horas antes del reto de aerosol de OA (OA al 1% durante 45 minutos) y fueron sacrificadas 4 o 24 horas después del reto. En el momento del sacrificio se recolectaron suero y plasma de todos los animales para análisis serológico y FC, respectivamente. Se insertó una cánula traqueal y se lavaron los pulmones 3X con PBS. Se analizó el líquido BAL para el número total de leucocitos y recuento diferencial de leucocitos. Se determinó el número total de leucocitos en una alícuota de las células (20 a 100 μl) con un contador Coulter. Para los recuentos diferenciales de leucocitos, se centrifugaron 50 a 200 μl de muestra en un Cytospin y el portaobjetos de tiñó con Diff-Quik. Se realizó un recuento de las proporciones de monocitos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos bajo microscopía óptica utilizando criterios morfológicos estándares y se expresaron como porcentajes. Los inhibidores representativos de Btk mostraban un recuento reducido del número total de leucocitos en el BAL de ratas sensibilizadas y retadas con OA comparado con los niveles de control.

Se prepararon composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención para la administración por varias vías tal como se indica en el presente Ejemplo.

Ejemplo 32: composiciones farmacéuticas

Composición para la administración oral (A)

Ingrediente

% p/p

Ingrediente activo 20.0% Lactosa 79.5% Estearato de magnesio 0.5% Se mezclaron los ingredientes y se dispensaron en cápsulas que contenían aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula era aproximadamente una dosis diaria total.

Composición para la administración oral (B)

Ingrediente

% p/p

Ingrediente activo 20.0% Estearato de magnesio 0.5% Croscarmelosa sódica 2.0% Lactosa 76.5% PVP (polivinilpirrolidona) 1.0% Se agruparon los ingredientes y se granularon utilizando un solvente, tal como metanol. A continuación la formulación se secó y se formó en tabletas (que contenían aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una tableteadora apropiada.

Composición para la administración oral (C)

Ingrediente

% p/p

Compuesto activo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloruro sódico 2,0 g Metilparabén 0,15 g Propilparabén 0,05 g Azúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Saborizante 0,035 ml Colorantes 0,5 mg Agua destilada c.s. para 100 ml Se mezclaron los ingredientes para formar una suspensión para la administración oral.

Formulación parenteral (D)

Ingrediente

% p/p

Ingrediente activo 0,25 g Cloruro sódico c.s. para hacer isotónico Agua para inyección hasta 100 ml El ingrediente activo se disolvió en una porción del agua para inyección. A continuación se añadió una cantidad suficiente de cloruro sódico bajo agitación para que la solución fuese isotónica. Se completó la solución hasta el peso final con el resto del agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micrómetros y se empaquetó bajo condiciones estériles.

Formulación de supositorio (E)

Ingrediente

% p/p

Ingrediente activo 1.0% Polietilenglicol-1000 74.5% Polietilenglicol-4000 24.5% Se fundieron juntos los ingredientes y se mezclaron en un baño de vapor y se vertieron en moldes que contenían 2,5 g de peso total.

Formulación tópica (F) Ingredientes gramos Compuesto activo 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite mineral Petrolato Metilparabén 0.15 Propilparabén 0.05 BHA (hidroxianisol butilado) 0.01 Agua c.s. 100

REIVINDICACIONES

1.

Compuesto de fórmula I, II, III, IV o V: en las que: R es H, -R1, -R1-R2-R3 , -R1-R3 o -R2-R3; en el que R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y se encuentra sustituido opcionalmente con R1’, en el que R1’ es alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano o haloalquilo C1-6, R2 es -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2’), -(CH2)q o -S(=O)2; en el que R2’ es H o alquilo C1-6; y q es 1, 2 o 3, R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, ariloalquilo, alquiloarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más de entre alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6 o haloalquilo C1-6, X es CH o N,Q es un átomo de carbono o de nitrógeno, en el que el átomo de carbono se encuentra no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno, cada Y1 es, independientemente, Y1a o Y1b, en el que Y1a es halógeno, Y1b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y1b', en el que Y1b' es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno, n es 0, 1, 2 ó 3, Y2 es Y2a o Y2b, en el que Y2a es H o halógeno, Y2b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b’, en el que Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno, Y3 es H, halógeno o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 se encuentra sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno, m es 0 ó 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d, en el que Y4a es H o halógeno, Y4b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, Y4c es cicloalquilo C3-7, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, y Y4d es amino, sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.

Compuesto de fórmula II según la reivindicación 1, en el que Q es CH2, CH(Y’) o NH, en el que Y' es halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno.

3.

Compuesto según la reivindicación 3, en el que Y2 es hidroximetilo, n es 0 y m es 0.

4.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es CH.

5.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es N.

6.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y4 es Y4c o Y4d, en el que Y4c es cicloalquilo C3-7, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, y Y4d es amino, sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

7.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es -R1, -R1-R2-R3 o -R2-R3, en el que R1 es heteroarilo y se encuentra opcionalmente sustituido con R1’, en el que R1’ es alquilo C1-6, R2 es -C(=O) o - C(=O)N(R2’), en el que R2’ es alquilo C1-6 y R3 es H o R4, en el que R4 es heterocicloalquilo.

8.

Composición farmacéutica que comprende el compuesto inhibidor de Btk según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, mezclada con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9.

Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una condición inflamatoria y/o autoinmunológica, o a la inhibición de la proliferación de las células B.