Una composición farmacéutica sólida estable que consiste esencialmente en una cantidad eficaz de una sal de fórmula (II) en donde n es un número entero de 1,

2 o 3; A n+ es un catión metálico mono o multivalente seleccionado de Li + , Na + , K + , Mg 2+ , Ca 2+ , Mn 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , Al 3+ y Fe 3+ ; R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' sea flúor o cloro; un componente de reacción alcalina que mantiene el pH preferiblemente por encima de 8, o una sal con un catión metálico divalente; y al menos un excipiente farmacéutico; en donde dicha sal de fórmula (II) es esencialmente estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años

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Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones estables que contienen una sal de un derivado de 3-quinolincarboxamida, a métodos para la fabricación de dicha sal y a métodos para la fabricación de una formulación farmacéutica sólida con estabilidad mejorada durante un almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente.

Fundamento de la invención

Se describen derivados de 3-quinolincarboxamida en las Patentes de EE.UU. núms. 4.547.511, 6.077.851,

6.133.285 y 6.121.287. El término “derivado de 3-quinolincarboxamida” como se usa en esta memoria, designa la forma ácida no disociada, denominada en adelante como la forma neutra, del compuesto de fórmula (I), es decir, la forma como se da en la fórmula (I).

**(Ver fórmula)**

Se encontró de forma inesperada que algunos derivados de 3-quinolincarboxamida en la forma neutra descritos en las Patentes de EE.UU. de arriba son susceptibles de degradación química en estado sólido, y, en particular, cuando están en formulaciones farmacéuticas. Algunas sales de los derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) se conocen a partir de dichas Patentes de EE.UU. Sin embargo, ninguna de las memorias de patente mencionadas arriba describe un método que permite proporcionar derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) susceptibles de degradación en una forma farmacéutica suficientemente estable o incluso sugiere cualquier ventaja particular de uso de la forma salina de un derivado de 3-quinolincarboxamida en formulaciones farmacéuticas.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica sólida estable que contiene una sal de un derivado de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) con un catión monovalente o multivalente y un procedimiento para preparar dicha formulación. El procedimiento comprende formar una cápsula o un comprimido que contenga una sal de un derivado de 3-quinolincarboxamida y un componente de reacción alcalina distribuido uniformemente capaz de neutralizar cualquier protón que se disocie de los excipientes, manteniendo así la 3quinolincarboxamida en la forma salina de fórmula (II).

De forma alternativa, el procedimiento comprende la formación de una cápsula o un comprimido que contenga una sal de un derivado de 3-quinolincarboxamida moderadamente soluble en agua y una sal con un catión metálico divalente capaz de disminuir la disociación de una sal de fórmula (II) en iones.

El componente de reacción alcalina de esta invención es típicamente carbonato sódico, y la sal con un catión metálico divalente es típicamente acetato de calcio. La formulación sólida de la invención incluye excipientes farmacéuticos, tal como vehículos sólidos en polvo, aglutinantes, disgregantes y agentes lubricantes.

La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la fabricación de una sal cristalina de un derivado de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) con un contraión que es un catión metálico multivalente.

La presente invención resuelve el problema planteado por aquellos derivados de 3-quinolincarboxamida que son susceptibles de degradación química en una formulación farmacéutica sólida.

Descripción de la invención

Algunos derivados de 3-quinolincarboxamida en la forma neutra descrita en las Patentes de EE.UU. de arriba son susceptibles de degradación química en estado sólido, y, en particular, cuando están en formulaciones farmacéuticas. Un objeto principal de la presente invención es superar este problema de estabilidad. La solución ofrecida por la presente invención a dicho problema de estabilidad se basa en el sorprendente e inesperado descubrimiento de que la forma salina de un compuesto de fórmula (I) posee una estabilidad química mejorada comparado con la forma neutra de dicho compuesto.

**(Ver fórmula)**

Esquema 1. La formación de ceteno

La degradación de los compuestos de fórmula (I) se investigó cuidadosamente. Los actuales inventores han demostrado que el resto anilina del compuesto de fórmula (I) se elimina inesperadamente y se forma un ceteno altamente 5 reactivo. Este ceteno reacciona rápidamente con, por ejemplo, compuestos ROH.

En el almacenamiento, sin tomarse ninguna precaución especial, algunos derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) se degradan a una velocidad inaceptable. En el almacenamiento durante condiciones aceleradas, esto es 40ºC y una humedad relativa de 75%, la degradación de algunos derivados de 3-quinolincarboxamida puede exceder el 2% en un periodo de 6 meses (Tabla 1). Aunque la velocidad de descomposición de derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) en condiciones normales de almacenamiento es menor, sin embargo es deseable obtener una forma física de un derivado de 3-quinolincarboxamida, que muestre estabilidad mejorada.

Sorprendente e inesperadamente, se ha encontrado actualmente que los derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I), cuando se convierten a una forma salina con un catión metálico mono o multivalente de la fórmula estructural (II),

**(Ver fórmula)**

en donde n es un número entero de 1, 2 o 3; An+ es un catión metálico mono o multivalente seleccionado de Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ y Fe3+;

R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; 20 R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4

tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y

R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' es flúor o cloro; tienen una estabilidad mejorada comparada con la forma neutra correspondiente de las 3-quinolincarboxamidas de fórmula (I).

Un grupo preferido de sales de 3-quinolincarboxamida de fórmula (II) son aquellas en donde An+ es Li+, Na+ y Ca2+ .

Otro grupo preferido de sales de 3-quinolincarboxamida de fórmula (II) son aquellas sales moderadamente solubles en agua que incluyen sales de Ca2+, Zn2+ y Fe3+ .

Una sal de fórmula (II) de una 3-quinolincarboxamida se prepara haciendo reaccionar una 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) con una sal metálica mono o multivalente. Ejemplos de dichas sales y condiciones de reacción se dan debajo. En general, la solubilidad acuosa de sales de fórmula (II) es mayor para las sales con cationes monovalentes, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, que para las sales con cationes multivalentes, por ejemplo, sales de calcio, zinc, cobre (II) o hierro (III). Como un ejemplo, las sales de sodio son fácilmente solubles en agua aunque tienen una solubilidad limitada en disolventes menos polares, por ejemplo, cloroformo. Por el contrario, una sal de hierro (III) es casi insoluble en agua pero tiene una alta solubilidad en cloroformo y una baja solubilidad en metanol. Cuando se usa únicamente disolvente acuoso para la precipitación de una sal multivalente, por ejemplo, una sal de calcio de fórmula (II), puede formarse un precipitado amorfo por la solubilidad muy baja en agua. Sin embargo, aumentando la temperatura y añadiendo un disolvente orgánico miscible con agua, por ejemplo, etanol, en el que la sal tiene solubilidad algo mayor aunque aún limitada, puede precipitarse un compuesto cristalino. Se usan mezclas preferibles de agua y etanol, que contienen de 10-95% de etanol, para asegurar compuestos cristalinos. En dichas mezclas, el tamaño de partícula del precipitado depende de la temperatura de reacción, dando por resultado la mayor temperatura mayores cristales. La temperatura de reacción puede variar de 0ºC hasta la temperatura de reflujo. De forma alternativa, puede prepararse una sal cristalina a partir de una sal amorfa mediante la mezcla con un disolvente en que el compuesto cristalino tenga una solubilidad limitada como se demuestra en los EJEMPLOS 4 y 7. La estabilidad de almacenamiento de un compuesto de fórmula (II) se mejora enormemente. Esto es evidente a partir de una comparación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida estable que consiste esencialmente en una cantidad eficaz de una sal de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

5 en donde n es un número entero de 1, 2 o 3; An+ es un catión metálico mono o multivalente seleccionado de Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ y Fe3+;

R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' sea flúor o cloro; un componente de reacción alcalina que mantiene el pH preferiblemente por encima de 8, o una sal con un catión

metálico divalente; y al menos un excipiente farmacéutico; 20 en donde dicha sal de fórmula (II) es esencialmente estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años.

2. La composición farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en donde la sal de fórmula (II) es una sal de litio o calcio de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida o una sal de litio, calcio o zinc de N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida.

25 3. La composición farmacéutica sólida según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la sal de fórmula (II) está presente en una cantidad de 0,01 a 10% en peso de la composición, preferiblemente 0,1 a 2% en peso de la composición.

4. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el componente de reacción alcalina se selecciona a partir de sales de sodio, potasio, calcio y aluminio de ácido acético, ácido carbónico, ácido cítrico y ácido fosfórico.

30 5. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el componente de reacción alcalina está presente en una cantidad de 0,1 a 99% en peso de la composición, preferiblemente de 1 a 20% en peso de la composición.

6. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal con un catión metálico divalente es acetato de calcio.

35 7. La composición farmacéutica sólida según la reivindicación 6, en donde el acetato de calcio está presente en una cantidad de 1 a 10% en peso de la composición.

8. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el excipiente farmacéutico se selecciona a partir de vehículos sólidos en polvo, aglutinantes, disgregantes y agentes lubricantes.

9. La composición farmacéutica sólida según la reivindicación 8, en donde los vehículos sólidos en polvo se selec40 cionan a partir de manitol, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno y calcio, sulfato de calcio y almidón.

10. La composición farmacéutica sólida según las reivindicaciones 8 o 9, en donde los aglutinantes se seleccionan a partir de polivinilpirrolidona, almidón e hidroxipropil-metilcelulosa.

11. La composición farmacéutica sólida según las reivindicaciones 8-10, en donde los disgregantes se seleccionan a partir de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón y sodio y polivinilpirrolidona.

12. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde los agentes lubricantes se seleccionan a partir de estearato de magnesio, estearil-fumarato sódico, talco y aceite vegetal hidrogenado.

13. Un procedimiento para estabilizar una sal de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

10 en donde n es 2;

An+ es Ca2+;

R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico,

R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 15 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y

R6 es hidrógeno; o

R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi;

R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un 20 alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y

R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' sea flúor o cloro;

pulverizando una disolución de acetato de calcio en una mezcla de una sal de calcio de fórmula (II) y al menos un excipiente farmacéutico, dando dicho procedimiento una sal de fórmula (II) que es esencialmente estable en una composición farmacéutica sólida durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años.

14. Un procedimiento para estabilizar una sal de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en donde n es un número entero de 2 o 3; 30 An+ es un catión metálico multivalente seleccionado de Ca2+, Zn2+ y Fe3+; R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico;

R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y

R6 es hidrógeno, o

5 R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi;

R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y

R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' sea flúor o cloro;

pulverizando una disolución de un componente de reacción alcalina en un excipiente farmacéutico o una mezcla de excipientes farmacéuticos, granulando a consistencia apropiada, secando el granulado así obtenido y mezclando el granulado seco con la sal de fórmula (II), dando dicho procedimiento una sal de fórmula (II) que es esencialmente estable en una composición farmacéutica sólida durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años.

15. Un procedimiento para estabilizar una sal de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en donde n es 1; An+ es un catión metálico monovalente seleccionado de Li+, Na+ y K+; R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y

R6 es hidrógeno; o R5 o R6 tomados juntos son metilendioxi; R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' sea flúor o cloro; pulverizando una disolución de la sal de fórmula (II) y un componente de reacción alcalina en un excipiente farma

céutico o una mezcla de excipientes farmacéuticos, dando dicho procedimiento una sal de fórmula (II) que es esen30 cialmente estable en una composición farmacéutica sólida durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años.

16. Un procedimiento para la preparación de una sal cristalina de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en donde n es un número entero de 2 o 3; An+ es un catión metálico multivalente seleccionado de Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ y Fe3+;

R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; 5 R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4

tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y

R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' sea flúor o cloro; haciendo reaccionar la forma neutra o la sal sódica de un derivado de 3-quinolincarboxamida con una sal que contiene el catión metálico multivalente en una fase líquida que consiste en agua y al menos un disolvente orgánico miscible en agua, en cuya fase líquida la sal de fórmula (II) es moderadamente soluble.

17. El procedimiento según la reivindicación 16, en donde la fase líquida es una mezcla de agua y etanol, que contiene de 10-95% de etanol.

18. Una sal cristalina de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

20 en donde n es un número entero de 2 o 3; An+ es un catión metálico multivalente seleccionado de Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ y Fe3+ ,

R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' sea flúor o cloro.