Nueva síntesis de hidroximetilfenoles sustituidos.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III)**Fórmula**

en la que A es un grupo alquilo de C1-C6,

caracterizado por las etapas de

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)** con una mezcla de Mg y un iniciador de Grignard de la fórmula R1MgX, en la que R1 representa alquilo de C1- C12, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo sustituido o no sustituido o fenilalquilo de (C1-C6), y en el que X se selecciona de bromuro, cloruro y yoduro, para formar un reactivo de Grignard,

b) opcionalmente, reducir la temperatura del reactivo de Grignard hasta una temperatura por debajo de la temperatura de la etapa a), y

c) hacer reaccionar el reactivo de Grignard con un exceso de un carbonato seleccionado del grupo de carbonatos de di(alquilo de C1-C6) y carbonatos de alquileno de C1-C6 cíclicos.

Nueva síntesis de hidroximetilfenoles sustituidos Campo Se describe actualmente un procedimiento para la preparación de 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4 (hidroximetil) fenol que es conocido como el metabolito activo de tolterodina (en lo sucesivo denominado como el “Metabolito Activo”) y sus monoésteres fenólicos mediante una ruta sintética más corta vía una reacción de Grignard. Los compuestos diana tienen la siguiente fórmula (I) :

en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo de C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo. Si R en la fórmula (I) es hidrógeno, la fórmula representa el Metabolito Activo.

Un ejemplo particularmente preferido de los monoésteres fenólicos de fórmula (I) es Fesoterodina, que se puede definir químicamente como éster de 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4- (hidroximetil) fenol del ácido R- (+) isobutírico. La Fesoterodina se representa mediante la fórmula (Ia) representada más abajo.

Los compuestos de fórmula (I) , incluyendo el Metabolito Activo y sus monoésteres fenólicos de fórmula (I) son conocidos desde el documento WO 99/058478.

También se describe aquí un procedimiento para la preparación de sales de los compuestos de fórmula (I) , incluyendo específicamente la preparación de sales de Fesoterodina, y más particularmente la preparación de la sal de hidrogenofumarato de Fesoterodina.

Se describe además la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) , tal como Fesoterodina, y la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de fórmula (I) , incluyendo, por ejemplo, las sales de hidrogenofumarato o de hidrato de hidrocloruro de Fesoterodina.

Antecedentes En el hombre, las contracciones de la vejiga urinaria normal están mediadas, en parte, a través de la estimulación del receptor muscarínico colinérgico. Los receptores muscarínicos no sólo median, en parte, las contracciones de la vejiga normal, sino que también pueden mediar la parte principal de las contracciones en la vejiga sobreactiva, dando como resultado síntomas tales como frecuencia urinaria, tenesmo vesical e incontinencia urinaria imperiosa.

Después de la administración de Fesoterodina y otros monoésteres fenólicos de fórmula (I) a mamíferos, tales como seres humanos, estos compuestos se escinden mediante esterasas para formar el Metabolito Activo en el cuerpo. Se sabe que el Metabolito Activo es un potente y competitivo antagonista del receptor muscarínico (documento WO 94/11337) . La Fesoterodina y otros ésteres fenólicos de la fórmula (I) representan así profármacos potenciales para el Metabolito Activo. En particular, se ha demostrado que la Fesoterodina es un fármaco eficaz para el tratamiento de vejiga sobreactiva con síntomas de incontinencia urinaria imperiosa, tenesmo vesical, y frecuencia urinaria, así

como hiperactividad del detrusor (como se describe en los documentos US 6.713.464 y EP-B-1.077.912) . En el documento US 6.713.464 se ha descrito un enfoque sintético para la producción del Metabolito Activo y monoésteres del grupo hidroxi fenólico del Metabolito Activo, tal como Fesoterodina, según lo siguiente: En una primera etapa, se prepara una disolución etérea a partir de R- (-) -[3- (2-benciloxi-5-bromofenil) -3

fenilpropil]-diisopropilamina, bromuro de etilo y magnesio; esta disolución se diluye con THF seco y se enfría hasta -60ºC. En una segunda etapa, se añade dióxido de carbono sólido en polvo en pequeñas porciones, y la mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente. En una tercera etapa, la reacción se paraliza con una disolución acuosa de cloruro de amonio. 10 En una cuarta etapa, la fase acuosa de la mezcla de reacción paralizada se ajusta hasta pH 0, 95.

En una quinta etapa, la fase de pH ajustado se filtra, y se recupera hidrocloruro del ácido R- (-) -4-benciloxi-3 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -benzoico a partir del sólido. En una sexta etapa, el ácido benzoico purificado resultante se esterifica a su éster metílico correspondiente.

A continuación se muestra un diagrama que resume esta síntesis de múltiples etapas.

El documento US 6.713.464 describe además la conversión del éster metílico en el Metabolito Activo, y después la esterificación del Metabolito Activo en un monoéster fenólico, tal como Fesoterodina.

El documento WO 94/11337 también describe un procedimiento de múltiples etapas para sintetizar el precursor 20 hasta el Metabolito Activo.

Los métodos descritos previamente para producir el Metabolito Activo requieren numerosas etapas que dan como resultado procedimientos de purificación complejos, retraso en el tiempo, y mayor posibilidad de error humano, prohibiendo de ese modo la eficiencia óptima y la eficacia de costes. También, el dióxido de carbono sólido usado en la técnica es difícil de manipular a gran escala debido a la necesidad de trabajar a temperaturas muy bajas y de añadir el hielo seco triturado en porciones, y debido a las dificultades para controlar la naturaleza muy exotérmica de la reacción.

La presente descripción pretende resolver estos problemas y desventajas. Se ha encontrado que el uso de un carbonato de di (alquilo de C1-C6) , preferiblemente carbonato de dimetilo, o el uso de un carbonato de alquileno de C1-C6 cíclico, en la reacción de Grignard, da como resultado un producto muy puro, a la vez que al mismo tiempo elimina la producción del ácido benzoico y su purificación.

Los métodos descritos aquí son inesperados y son sorprendentes, puesto que los actuales libros de texto bien conocidos enseñan que la adición de reactivos de Grignard a carbonatos y otros ésteres produce alcoholes terciarios como producto predominante. Por ejemplo, en F.A. Carey, R.J. Sundberg, “Advanced Organic Chemistr y ”, Springer Media, 2001, se enseña que la adición de reactivos de Grignard a ésteres (incluyendo carbonatos) se usa habitualmente para producir alcoholes terciarios (páginas 447-448) . Igualmente, el compendio bien conocido “March’s Advanced Organic Chemistr y ”, Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc., 5ª edición, 2001, página 1214, enseña que en las reacciones de Grignard los “carbonatos dan alcohol terciario en el que los tres grupos R son iguales” (página 1214) .

Sorprendentemente, sin embargo, en el método descrito actualmente la reacción de un carbonato con un reactivo de Grignard, que se forma tras la adición de magnesio y un iniciador de Grignard a un compuesto de fórmula (II) , conduce a un éster alquílico de fórmula (III) como producto predominante, mientras que el alcohol terciario se forma solamente como subproducto. Típicamente, entre alrededor de 60% y alrededor de 70% de los productos de reacción directa de la reacción de Grignard actualmente descrita es un compuesto de fórmula (III) .

También, resultó, sorprendentemente, que el alcohol terciario y otras impurezas formadas durante los métodos actualmente descritos se pueden eliminar fácilmente y de forma muy eficaz durante la cristalización del éster de fórmula (III) en isopropanol. Esto no era predecible a partir del estado de la técnica.

En consecuencia, el uso de carbonatos, tales como carbonato de dimetilo o un homólogo superior del mismo, en la reacción de Grignard permite un enfoque sintético más corto y más eficaz desde el punto de vista del coste a compuestos de fórmula (I) al eliminar la producción del intermedio de ácido benzoico y su purificación. Además, los métodos actuales son mucho más adecuados para un procedimiento a gran escala que la reacción que requiere dióxido de carbono sólido conocida de la técnica.

Además, se ha encontrado sorprendentemente que el uso de cloruro de metilmagnesio como iniciador de Grignard es particularmente ventajoso. La pureza de la fórmula (III) tras la cristalización en isopropanol está típicamente entre alrededor de 96, 1 y 97, 4% cuando se usa cloruro de metilmagnesio para comenzar la reacción de Grignard, mientras que la pureza del compuesto de fórmula (III) no superó alrededor de 94% en tres lotes producidos con bromuro de isopropilmagnesio como iniciador de Grignard.

Sumario Se describe aquí un procedimiento más corto para la preparación de compuestos de fórmula (I) :

en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo de C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo, incluyendo el Metabolito Activo y sus monoésteres fenólicos, tales como Fesoterodina y sus sales, y más particularmente la sal de hidrogenofumarato de Fesoterodina.

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1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III)

en la que A es un grupo alquilo de C1-C6, caracterizado por las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

con una mezcla de Mg y un iniciador de Grignard de la fórmula R1MgX, en la que R1 representa alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo sustituido o no sustituido o fenilalquilo de (C1-C6) , y en el

que X se selecciona de bromuro, cloruro y yoduro, para formar un reactivo de Grignard,

b) opcionalmente, reducir la temperatura del reactivo de Grignard hasta una temperatura por debajo de la temperatura de la etapa a) , y

c) hacer reaccionar el reactivo de Grignard con un exceso de un carbonato seleccionado del grupo de carbonatos de di (alquilo de C1-C6) y carbonatos de alquileno de C1-C6 cíclicos.

2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo de C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo, o una sal del mismo, caracterizado por las etapas según la reivindicación 1, y después hacer reaccionar adicionalmente el compuesto de fórmula (III) de manera conocida para obtener un compuesto de fórmula (I) , y opcionalmente formación de sal.

3. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el iniciador de Grignard es cloruro de metilmagnesio (MeMgCl) .

4. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el carbonato es carbonato de dimetilo.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el compuesto de fórmula (III) se cristaliza antes de su reacción con la fórmula (I) .

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (III) se cristaliza en isopropanol.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que el compuesto de fórmula (I) es Fesoterodina, que tiene la fórmula (Ia)

o una sal de la misma.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la sal de Fesoterodina es el hidrogenofumarato.

9. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que en la etapa c) el carbonato se usa en un exceso de 5 veces a 50 veces.

10. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que en la etapa c) se usa un disolvente, preferiblemente hexano.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por que en la etapa c) el carbonato se disuelve en hexano, y después se destila para reducir el contenido de agua hasta 0, 01% o inferior, y después se añade el reactivo de Grignard.

12. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que la etapa de reacción c) es seguida de la paralización de la mezcla con un reactivo adecuado.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el reactivo es cloruro de amonio acuoso.

14. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación molar del iniciador de Grignard a Mg está entre 1:2 y 2:1, y la relación molar del iniciador de Grignard al compuesto de fórmula (II) está entre 1:1 y 2:1.

15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la etapa a) se lleva a cabo

a1) disolviendo el compuesto de fórmula (II) en un disolvente adecuado para formar una disolución, y a2) añadiendo dicha disolución a una mezcla de iniciador de Grignard y Mg en un disolvente adecuado.

16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente en la etapa a1) usado para disolver el compuesto de fórmula (II) es tolueno.

17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque el disolvente en la etapa a2) es THF.

18. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que

- en la etapa c) , la mezcla se añade a un exceso de carbonato de dimetilo en hexano, seguido de la paralización con NH4Cl acuoso.

19. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la temperatura de reacción de la etapa a) está entre 40 y 50ºC.

- en la etapa a1) , el compuesto de fórmula (II) se disuelve en tolueno,

- en la etapa a2) , dicha disolución se añade a una mezcla de iniciador de Grignard y Mg en THF y se

agita hasta terminar la reacción,

- en la etapa b) , la mezcla según se obtiene en la etapa a2) se mantiene con agitación,

17

20. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la temperatura de reacción de la etapa b) está entre 20 y 25ºC.

21. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la temperatura de reacción de la etapa c) está por debajo de 10ºC.

22. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que en la etapa c) la 10 mezcla de reacción se agita a una velocidad de agitación de !90 rpm.

23. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene hidrogenofumarato de Fesoterodina, que comprende las etapas de (a) preparar hidrogenofumarato de Fesoterodina mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y

(b) formular de manera conocida el hidrogenofumarato de Fesoterodina así obtenido para obtener una composición farmacéutica.