Nueva forma de S-omeprazol.

La invención se refiere a una nueva forma del (-)-enantiómero de la 5-metoxi-2-{[}{[}{(}4-metoxi-3,

5-dimetil-2-piridinil{)}-metil{]}sulfinil{]}-1H-benzimidazola, por ejemplo la S-omeprazola. Más específicamente, la invención se refiere a una nueva forma de la sal de magnesio del S-enantiómero del trihidrato de omeprazola. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación o de dicha forma de la sal de magnesio de S-omeprazola y a composiciones farmacéuticas que la contienen. Además, la invención también se refiere a nuevos intermediarios utilizados en el procedimiento.

Nueva forma de S–omeprazol

Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva forma del (–) –enantiómero de 5–metoxi–2–[[ (4–metoxi–3, 5–dimetil–2– piridinil) –metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, es decir S–omeprazol. Más específicamente, la invención se refiere a una nueva forma del trihidrato de sal de magnesio del enantiómero S de omeprazol trihidratada. La presente invención se refiere también a procesos para preparar dicha forma de la sal de magnesio de S–omeprazol y composiciones farmacéuticas que la contienen.

Antecedentes de la invención y técnica anterior

El compuesto 5–metoxi–2–[[ (4–metoxi–3, 5–dimetil–2–piridinil) metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, que tiene el nombre genérico omeprazol, y sus sales terapéuticamente aceptables, se describen en el documento EP 5129. Las sales alcalinas específicas de omeprazol se describen en el documento EP 124 495. El omeprazol es un inhibidor de las bombas de protones, es decir eficaz para inhibir la secreción de ácido gástrico, y es útil como agente antiúlcera. En un sentido más general, el omeprazol puede utilizarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y especialmente en el hombre.

El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto quiral, en el cual el átomo de azufre es el centro estereogénico. Así, el omeprazol es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros simples, el enantiómero R y el enantiómero S de omeprazol, a los que se hace referencia en esta memoria con R–omeprazol y S–omeprazol. Las configuraciones absolutas de los enantiómeros de omeprazol se han determinado por un estudio de rayos X de un derivado alquilado en N del (+) –enantiómero en forma no salina. Se ha encontrado que el (+) –enantiómero de la forma no salina y el (–) –enantiómero de la forma no salina tienen configuración R y S, respectivamente, y se ha encontrado también que el (+) –enantiómero de la sal de magnesio y el (–) –enantiómero de la sal de magnesio tienen configuración R y S, respectivamente. Las condiciones para la medida de la rotación óptica para cada uno de estos enantiómeros se describen en el documento WO 94/27988.

Ciertas sales de enantiómeros simples de omeprazol y su preparación se describen en el documento WO 94/27988. Estos compuestos tienen propiedades farmacocinéticas y metabólicas mejoradas, que proporcionan un perfil terapéutico mejorado tal como un menor grado de variación interindividual.

El documento WO 96/02535 describe un proceso para la preparación de los enantiómeros simples de omeprazol y sus sales, y el documento WO 96/01623 describe una forma adecuada de dosificación en tabletas de, por ejemplo, sales de magnesio de R– y S–omeprazol.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra un difractograma en polvo de rayos X de la sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada preparada de acuerdo con la presente invención.

La Figura 2 muestra un difractograma en polvo de rayos X de la sal de potasio de S–omeprazol preparada y utilizada en la presente solicitud (véanse Ejemplos 2 y 3) .

La Figura 3 muestra un difractograma en polvo de rayos X de una sal de magnesio de S–omeprazol dihidratada preparada y utilizada en la presente solicitud (véase Ejemplo 5) .

La Figura 4 muestra un difractograma en polvo de rayos X de una sal de magnesio de S–omeprazol dihidratada que es un polimorfo del dihidrato que se muestra en la Figura 3 (véase Ejemplo 6) . Esta sal de magnesio de S– omperazol dihidratada se ha preparado y puede utilizarse en la preparación de la sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada de acuerdo con la presente invención.

La Figura 5 muestra un difractograma en polvo de rayos X de la sal de magnesio de S–omeprazol preparada de acuerdo con el Ejemplo A del documento WO 96/01623.

Descripción de la invención Se ha encontrado, sorprendentemente, que la sal de magnesio de S–omeprazol existe en varias formas estructuralmente diferentes. Es un objeto de la presente invención proporcionar una sal de magnesio sustancialmente pura de S–omeprazol trihidratada, definida también como sal de magnesio de S–omeprazol

trihidratada, a la que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como el compuesto de la invención. Este trihidrato de la sal de magnesio de S–omeprazol se puede obtener como un compuesto bien definido. La presente invención proporciona también un proceso para obtener y un método para diferenciar la sal de magnesio de S– omeprazol trihidratada de otras formas de sales de magnesio de S–omeprazol.

El compuesto de la invención es ventajoso debido a que es más estable que los compuestos de sal de magnesio correspondientes de la técnica anterior y es por consiguiente más fácil de manipular y almacenar. El compuesto de la invención es también más fácil de caracterizar, dado que existe en un estado bien definido. Adicionalmente, el compuesto de la invención es más fácil de sintetizar de manera reproducible y por consiguiente más fácil de manipular en una producción en gran escala.

La sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada obtenida de acuerdo con la presente invención está sustancialmente exenta de sales de magnesio de R–omeprazol. La sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada obtenida de acuerdo con la presente invención está también sustancialmente exenta de otras formas de sales de magnesio de S–omeprazol, tales como los compuestos de sal de magnesio correspondientes descritos en la técnica anterior, y los dihidratos utilizados en la preparación del compuesto trihidratada de acuerdo con la presente invención.

El compuesto de la invención se caracteriza por las posiciones e intensidades de los picos principales del difractograma en polvo de rayos X, pero puede caracterizarse también por espectroscopia FT–IR convencional. Estas características no son exhibidas por ninguna otra forma de sal de magnesio de S–omeprazol y, de acuerdo con ello, la sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada es fácilmente distinguible de cualquier otra forma cristalina de la sal de magnesio de S–omeprazol descrita en la técnica anterior. El compuesto de la invención se caracteriza por ser altamente cristalino, es decir por tener una cristalinidad mayor que cualquier otra forma de sal de magnesio de S–omeprazol descrita en la técnica anterior. Con la expresión "cualquier otra forma" se entienden anhidratos, hidratos, solvatos, y polimorfos o formas amorías de los mismos descritas en la técnica anterior. Ejemplos de cualesquiera otras formas de sal de magnesio de S–omeprazol incluyen, pero sin carácter limitante, anhidratos, monohidratos, dihidratos, sesquihidratos, trihidratos, alcoholatos, tales como metanolatos y etanolatos, y polimorfos o formas amorías de los mismos.

El compuesto de la invención puede caracterizarse también por su celda unitaria.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procesos para la preparación de la sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada, que comprende:

a) tratar una sal de magnesio de S–omeprazol de cualquier forma, por ejemplo preparada de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica tales como el Ejemplo A en el documento WO 96/01623, con agua a una temperatura adecuada durante un tiempo adecuado. Por una temperatura adecuada se entiende una temperatura que induce la transformación del material de partida en producto sin descomponer ninguno de estos compuestos. Ejemplos de dichas temperaturas adecuadas incluyen, pero sin carácter limitante, temperatura ambiente y superiores. Por un tiempo adecuado se entiende un tiempo que da como resultado una conversión alta del material de partida en productos sin causar descomposición alguna de ningún compuesto, es decir, que da como resultado un rendimiento satisfactorio. Este tiempo adecuado variará dependiendo de la temperatura utilizada de manera bien conocida por las personas expertas en la técnica. Cuanto mayor es la temperatura, tanto menos tiempo se necesita para proporcionar la conversión deseada. La cantidad de agua no es crucial y dependerá de las condiciones de proceso utilizadas. La sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada se separa después de ello de la suspensión acuosa, por ejemplo por filtración o centrifugación y se seca después de ello hasta peso constante; o b) oxidar 5–metoxi–2–[[ (4–metoxi–3, 5–dimetil–2–piridinil)... [Seguir leyendo]

1.– La sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada.

2.– La sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por ser altamente cristalina.

3.– La sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por ser estable.

4.– La sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por los picos principales siguientes en su difractograma en polvo de rayos X.

Valor d/Å Intensidad Relativa

2, 67 m

2, 79 m

3, 27 m

3, 52 f

3, 82 f

3, 96 mf

4, 14 m

5, 2 m

5, 6 m

6, 7 mf

6, 9 f

8, 3 d

16, 6 mf

5.– Un proceso para la preparación de la sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada definido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1–4, proceso que comprende tratar una sal de magnesio de S–omeprazol de cualquier otra forma con agua.

6.– Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente el paso de aislar y secar la sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada así obtenida.

7.– Un proceso para la preparación de la sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada definido en cualquiera de las reivindicaciones 1–4, proceso que comprende convertir una sal de potasio de S–omeprazol en una sal de magnesio correspondiente de S–omeprazol por tratamiento de dicha sal de potasio con una fuente de magnesio en agua.

8.– Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual dicha fuente de magnesio es sulfato de magnesio.

9.– A pharmaceutical composition comprising the magnesium salt of S-omeprazole trihydrate according to any of

claims 1-4 and a non-steroidal anti-inflammator y agent as active ingredients in association with a pharmaceutically acceptable carrier.

10.– El uso de la sal de magnesio de S–omeprazol trihidratada definido en cualquiera de las reivindicaciones 1–4 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una condición relacionada con el ácido gástrico.