Nueva forma de cristal de cabergolina.

Forma L de cristal de cabergolina, que exhibe un patrón de difracción de rayos X con valores d de 4.1, 5.9, 6.1, 7.4, 8.4, 12.3.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/051093.

Solicitante: LEK PHARMACEUTICALS D.D..

Nacionalidad solicitante: Eslovenia.

Dirección: VEROVSKOVA 57 1526 LJUBLJANA ESLOVENIA.

Inventor/es: HAM,ZORAN, PREMRL,ANDREJ.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D457/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 457/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de indol [4, 3-f, g] quinoleína, p. ej. derivados de ergolina, de fórmula: , p. ej. ácido lisérgico (compuestos del tipo péptido cíclico derivados de la ergotamina C07D 519/02). › Amidas del ácido lisérgico.

PDF original: ES-2436287_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Nueva forma de cristal de cabergolina 5 Campo de la Invencion

La presente invencion se relaciona con una nueva forma de cristal de cabergolina, con procesos para la preparacion de la misma y con composiciones farmaceuticas que la contienen. Antecedentes de la Invencion La cabergolina es el nombre generico del compuesto 1- ( (6-alilergolin-8º-il) -carbonil) -1- (3-dimetilaminopropil) - 3

etilurea (Formula 1) ,

Formula 1

que pertenece al campo de agentes farmaceuticos para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, sindrome de piernas inquietas, tratamiento de enfermedades como paralisis supranuclear progresiva y atrofia multisistemica. El 15 compuesto primero se describe en la Patente Estadounidense No. 4, 526, 892, Eur. J. Med. Chem., 24, 421 y GB-2, 103, 603-B que tambien reporta la sintesis de cabergolina. II Farmaco, 50 (3) , 175-178 (1995) primero describe la cabergolina cristalina, adelante denominado forma I de cabergolina, que es la forma de cristal no solvatada y se prepara como monocristal de eter de dietilo. La cabergolina se describe adelante en diversas formas cristalinas. La solicitud de patente WO 01/70740 describe la forma V como un solvato de tolueno y el proceso de su desolvatacion 20 en la forma I, el documento WO 03/078392 describe la forma X como otro solvato de tolueno y el proceso de conversion en la forma I. El documento WO 01/72747 describe la forma II y su preparacion. El documento WO 01/72746 describe la forma VII y el proceso para prepararla. El documento WO 04/101510 describe la cabergolina amoría y diversas nuevas formas cristalinas de cabergolina tal como la forma VIII (solvato de metil tert-butil eter) , forma XI (solvato de xileno) , forma XII (solvato de o-xileno) , forma XIV (solvato de tetrahidropirano) , forma XV 25 (solvato de ciclohexano) , forma XVI (solvato de p-xileno) , forma XVII (solvato de 1, 2, 4-trimetilbenceno) , forma XVIII (solvato de etilbenceno) y su preparacion. El documento WO 04/094368 describe una nueva forma de cabergolina (solvato forma A (solvato de metil tert-butil eter) y una forma amoría, libre de cabergolina cristalina. El documento WO 05/105796 describe un solvato de etilbenceno y el documento WO 06/100492 diversos solvatos con solventes aromaticos para disustituidos como intermedios para la preparacion de la forma I. Un proceso para preparar la forma cristalina I de cabergolina se describe en el documento WO 03/078433.

De acuerdo con la bibliografia mencionada anteriormente la forma I de cabergolina esta en la forma de placas, mientras que los procedimientos de la bibliografia de repeticion para preparar la forma II y forma VII produce aglomerados y cristales mas gruesos. El triturado de los cristales gruesos duros puede conducir a temperaturas elevadas que pueden descomponer el material inestable. El molido del material mas blando como la cabergolina 35 amoría frecuentemente provoca la pegajosidad de las particulas que conduce a aglomerados y material no homogeneo. De otra parte el molido de la sustancia cristalina en la forma de agujas que utiliza molinos mecanicos produce facilmente material muy fino. Por lo tanto, cuando se utiliza el polvo inferior para molido, la temperatura de la sustancia durante molido permanece baja y evita la degradacion del producto. No subsiste necesidad de micronizacion. Adicionalmente, cuando se utiliza la sustancia cristalina en la forma de agujas, esto incluso significa no molido en general, debido a que la superficie no se mejora mucho al romper las agujas ya que el lado mas largo del cristal que posee la parte crucial de la superficie completa de las agujas. La superficie de las particulas es responsable de contacto fisico en el ambiente de reaccion lo que influencia en el indice de disolucion y posteriormente el perfil de disolucion y los parametros cineticos de una forma de dosificacion final.

Se sabe de manera general que el fenomeno de los aglomerados aparece raramente en el caso de la forma de cristal en donde los cristales estan en la forma de agujas. Los aglomerados incluyen cavidades que mantienen solventes residuales e impurezas de licores madre. El retiro de solventes e impurezas de agujas mediante lavado y secado es mas facil y mas rapido de particulas irregulares y aglomerados lo que asegura mejor calidad quimica.

La cabergolina en polvo y no aglomerada es muy adecuada para la preparacion de las formas de dosificacion finales debido a que se incorpora homogeneamente en excipientes que garantizan el perfil de solucion repetible.

Para uso farmaceutico se presenta una necesidad permanente para la preparacion de ingredientes activos tanto como sea posible libres de impurezas y solventes que son estables durante operaciones tecnologicas de preparacion de dosificacion final y durante almacenamiento hasta su uso para el tratamiento en pacientes. Por lo tanto los solvatos con solventes no amigables con el cuerpo no son adecuados para uso farmaceutico, pero solo la forma I, forma II y forma VII no se caracterizan como solvatos en la bibliografia. La forma de cristal termodinamicamente estable es la forma mas deseable de ingrediente farmaceutico activo desde el punto de vista de estabilidad. Subsiste una necesidad constante para la preparacion de cabergolina termodinamicamente estable con bajo contenido de solventes. Dicho problema se resuelve dentro de la descripcion de la presente invencion.

Resumen de la Invencion El objeto de la invencion es una nueva forma de cabergolina, la cabergolina cristalina en la forma de agujas, designada forma L de cabergolina.

Otro aspecto de la invencion es un proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina que comprende las siguientes etapas:

(a) disolver cabergolina en un solvente aromatico halogenado y opcionalmente en un co-solvente,

(b) enfriar la solucion por debajo de 0 °C para obtener la suspension,

(c) agregar un anti-solvente,

(d) volver a calentar la solucion por encima de 0 °C,

(e) aislar el producto precipitado.

En una realizacion del aspecto anterior de la invencion el proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina comprende las siguientes etapas:

(a) la preparacion de cabergolina semi-solida por medio de extraccion de cabergolina cruda, primero se disuelve en la mezcla de agua/acetonitrilo de dicha mezcla en la fase organica de diclorometano y la evaporacion de los solventes organicos para obtener la cabergolina semisolida (b) disolver cabergolina semi-solida en un solvente aromatico halogenado y opcionalmente un co-solvente

(c) enfriar la solucion por debajo de 0 °C para obtener la suspension

(d) agregar un anti-solvente

(e) volver a calentar la solucion por encima de 0 °C

(f) aislar el producto precipitado

De acuerdo con la invencion la forma L de cabergolina se utiliza para la preparacion de la composicion farmaceutica.

De acuerdo con la invencion se proporciona un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende combinar una cantidad de la forma L de cabergolina y por lo menos un portador farmaceuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende la forma L de cabergolina utilizada para un tratamiento de enfermedad de Parkinson, sindrome de piernas inquietas y tratamiento de paralisis 40 supranuclear progresiva y atrofia multisistemica y para tratar trastornos asociados con el receptor de dopamina D2.

Descripción de las Figuras Figura 1: Dibujo SEM de la forma L de cabergolina preparada por el Ejemplo 2.

Figura 2: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma L de cabergolina preparada por el Ejemplo 2.

Figura 3: Espectro infrarrojo de la forma L de cabergolina preparada por el Ejemplo 2.

Figura 4: Patron de calorimetria de exploracion diferencial de la forma L de cabergolina preparada por el Ejemplo 2.

Figura 5: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma I de cabergolina preparada por el Ejemplo B.

Figura 6: Patron de difraccion de polvo de rayos X de 2-clorosolvato de tolueno de cabergolina preparada por el Ejemplo A.

Figura 7: Patron de calorimetria de exploracion diferencial del precipitado del Ejemplo B.

Figura 8: Pico caracteristico de la forma L de cabergolina a 3377 cm-1 (preparada por el Ejemplo 2) en el espectro IR 10 comparado con la forma I (preparada por el Ejemplo B) .

Descripcion detallada de la invencion El objeto de la invencion es una nueva forma de cristal bien definida y estable a largo plazo de cabergolina designada como la forma L de cabergolina. Es una forma no solvatada y exhibe mayor estabilidad termodinamica. Se conoce primero la forma de cabergolina que aparece en la forma de agujas.

La Forma L de cristal de cabergolina... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Forma L de cristal de cabergolina, que exhibe un patron de difraccion de rayos X con valores d de 4.1, 5.9, 6.1, 7.4, 8.4, 12.3.

2. La cabergolina de la reivindicacion 1, en donde el patron de difraccion de rayos X es como se muestra en la Figura 2.

3. La cabergolina de la reivindicacion 1, caracterizado por un pico de absorcion en el espectro IR a 3377 cm-1.

4. La cabergolina de la reivindicacion 1, caracterizado por el pico endotermico con inicio entre 105 °C y 107 °C.

5. Forma L de cristal de cabergolina de la reivindicacion 1 en la forma de agujas.

6. Un proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina que comprende las siguientes etapas:

(a) disolver cabergolina en un solvente aromatico halogenado y opcionalmente en un co-solvente,

(b) enfriar la solucion por debajo de 0 °C para obtener la suspension,

(c) agregar un anti-solvente,

(d) volver a calentar la solucion por encima de 0 °C, y

(e) aislar el producto precipitado.

7. El proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde la cabergolina utilizada en la etapa (a) se ha preparado como cabergolina semi-solida por medio de extraccion de cabergolina cruda, que se disuelve en una mezcla de agua/ acetonitrilo, de dicha mezcla en la fase organica de diclorometano, y la evaporacion de los solventes organicos para obtener cabergolina semi-solida.

8. El proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina de acuerdo con la reivindicacion 6 en donde cabergolina de la etapa (a) es solvato de cabergolina, cabergolina amoría o forma I de cabergolina.

9. El proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7 en donde el compuesto aromatico halogenado es 2-clorotolueno.

10. El proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, en donde el co-solvente es acetonitrilo en el volumen de 0-10 % (p/p) de masa de solvente total.

11. El proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, en donde enfriar la solucion por debajo de 0 °C significa enfriar por debajo de -25 °C.

12. El proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, en donde el anti-solvente es n-heptano.

13. El proceso para la preparacion de la forma L de cabergolina de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, en donde la solucion se vuelve a calentar .

10. 20 °C.

14. Una composicion farmaceutica que comprende Forma L de cristal de cabergolina de la reivindicacion 1 y portador farmaceuticamente aceptable.

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano, del 29 de Julio de 2020, de GRUNENTHAL GMBH: Un compuesto según la fórmula general (I) **(Ver fórmula) donde R1 y R2 significan independientemente -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, […]

Preparación sólida que contiene colorante, del 29 de Julio de 2020, de DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED: Preparación farmacéutica sólida que comprende monobencenosulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético […]

Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]

Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida que tiene actividad como agonista de TAAR, del 15 de Julio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** que es 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente […]

Nuevos moduladores de receptores de fosfato de esfingosina, del 15 de Julio de 2020, de THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE: Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula 265: **(Ver fórmula)** o una sal, estereoisomero, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable […]

Composición que comprende cinamaldehído y cinc, del 8 de Julio de 2020, de SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.: Composición que comprende cinamaldehído y cinc para la utilización en la mejora de uno o más de rendimiento cognitivo, cognición, humor o memoria en un […]

Derivado de amina cíclica y uso farmacéutico del mismo, del 1 de Julio de 2020, de TORAY INDUSTRIES, INC.: Un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde R1 representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos […]

Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato, del 1 de Julio de 2020, de Banner Life Sciences LLC: Una composición farmacéutica oral que comprende una cápsula blanda entérica que encapsula fumarato de monometilo suspendido en una matriz líquida […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .