Nueva forma cristalina de un inhibidor de la DPP-IV.

La forma cristalina II del besilato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7

(8H)- il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo característico con unos picos expresados como 2θ a 5,69, 7 5 ,45, 10,08, 11,41, 13,09, 18,34, 22,52 y 22,97 +- 0,2 grados dos theta.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2012/000148.

Solicitante: CADILA HEALTHCARE LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: ZYDUS TOWER SATELLITE CROSS ROADS AHMEDABAD 380 015, GUJARAT INDIA.

Inventor/es: PANDEY,BIPIN, DAVE,MAYANK GHANSHYAMBHAI, KOTHARI,HIMANSHU M, SHUKLA,BHAVIN SHRIPRASAD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4985 (Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)

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Nueva forma cristalina de un inhibidor de la DPP-IV.

Fragmento de la descripción:

Nueva forma cristalina de un inhibidor de la DPP-IV Campo de la invención

La presente invención desvela ciertas sales de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina, así como sus procesos de preparación.

Antecedentes de la técnica

La invención se refiere a una nueva forma cristalina del besilato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6- dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1 -(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.

El documento WO 03/004498 y la patente de EE.UU. N° 6.699.871, ambos asignados a Merck y Co., describen una clase de beta-amino tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinas, que son inhibidores de la DPP-IV. En ellos se divulgan compuestos cuya fórmula general es

Ar

**(Ver fórmula)**

N

N

X

Ri

En el documento WO 03/004498 se divulga específicamente la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]- triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina. El documento WO 03/004498 guarda silencio con respecto a la preparación y la naturaleza de las formas cristalinas específicas de las sales. El documento WO 2005/003135 describe la sal de dihidrogenofosfato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromet¡l)-5,6-dih¡dro[1,2,4]-triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina e hidratos cristalinos de la misma, en particular un monohidrato cristalino.

En el documento WO 2005/003135 se dice que la sal de dihidrogenofosfato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6- dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l]-1-(2,4,5-trlfluorofenil)butan-2-amina y los hidratos cristalinos presentan ventajas en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como facilidad de procesado, de manipulación y de dosificación. En particular, mostraban una estabilidad física y química mejorada, tal como una estabilidad frente al estrés, altas temperaturas y humedad, así como unas propiedades fisicoquímicas mejoradas, tales como solubilidad y velocidad de disolución. El documento W02005/020920 describe anhidratos cristalinos de la Forma I, la Forma II y la Forma III , así como solvatos de la sal de dihidrogenofosfato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6- dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l]-1-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butan-2-amina.

El documento W02005/030127 describe un nuevo anhldrato cristalino de Forma IV de la sal de dihidrogenofosfato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2- amina.

El documento W02006/033848 describe la forma amorfa de la sal de dihidrogenofosfato de la (2R)-4-oxo-4-[3- (trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-¡l]-1 -(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.

El documento W02005/072530 describe las sales cristalinas del ácido clorhídrico, del ácido bencensulfónico, del ácido p-toluensulfónico, del ácido 10-canforsulfón¡co y del ácido tartárico de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6- dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]piraz¡n-7(8H)-¡l]-1-(2,4,5-trlfluorofenil)butan-2-amina e hidratos de la misma.

El documento W02007/035198 describe la sal de dodecilsulfato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6- dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]piraz¡n-7(8H)-¡l]-1-(2,4,5-trlfluorofenil)butan-2-amina, en particular, una forma de anhidrato cristalino de la misma.

Además, la sal de hemifumarato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]piraz¡n-7(8H)-il]- 1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amlna ha sido descrita por D. Kim et al. en J. Med. Chem. 2005, 48, 141 - 151. Adicionalmente, la Publicación de Patente Internacional N° WO 2008/000418 desvela la preparación del clorhidrato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2- amina en forma amorfa.

Además, la Publicación de Patente Internacional N° WO 2009/085990 describe otras sales de adición ácida de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina,

incluyendo sales del ácido di-p-tolil-L-tartárico, del ácido fosfórico, del ácido sulfúrico, del ácido bromhídrico, del ácido metanosulfónico, del ácido acético, del ácido benzoico, del ácido oxálico, del ácido succínico, del ácido mandélico, del ácido fumárico y del ácido láctico.

La Publicación de Patente N° WO 2010/00469 describe diferentes formas cristalinas de sales de la (2R)-4-oxo-4-[3- (trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1 -(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina tales como el clorhidrato, el succinato, el lactato, el maleato, el citrato y el mesilato.

La Publicación de Patente Internacional N° WO 2010/092090 describe otras sales de adición ácida de la (2R)-4-oxo- 4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1 -(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina, es decir,

sales del ácido D-glucurónico, del ácido L-glucurónico, del ácido glutárico, del ácido láctico, del ácido L-mandélico, del ácido D-mandélico y del ácido sulfúrico.

La Publicación de Patente Internacional N° WO 2010/012781 describe otras sales de adición ácida de la (2R)-4-oxo- 4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1 -(2,4,5-trifluorofenll)butan-2-am¡na, es decir,

sales del ácido etanodisulfónico, del ácido galactárico, del ácido tiocínlco y del ácido glutárico.

La Publicación de Patente Internacional N°WO 2010/117738 divulgaba diferentes formas cristalinas de acetato, de oxalato y de fumarato del compuesto de fórmula I. La Publicación de Patente Internacional N° WO 2012/007455 divulgaba la sal de orotato del compuesto de fórmula I.

Las diferentes sales y las nuevas formas cristalinas de la misma fracción farmacéuticamente activa difieren en sus propiedades físicas tales como el punto de fusión, la solubilidad, etc. Estas propiedades pueden afectar apreclablemente a las propiedades farmacéuticas tales como la velocidad de disolución y la biodisponibilidad, que a su vez pueden tener un Impacto sobre su eficacia. Por lo tanto, existe una continua necesidad de obtener nuevas formas de sales de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5- trlfluorofenil)butan-2-amlna que tengan unas propiedades físicas y/o químicas mejoradas. La presente invención satisface esta necesidad.

En vista de lo anterior, sería deseable proporcionar nuevas formas cristalinas de la sal de la (2R)-4-oxo-4-[3- (tr¡fluorometil)-5,6-d¡hldro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.

En el presente documento divulgamos nuevas formas salinas cristalinas del besilato de la (2R)-4-oxo-4-[3- (trifluoromet¡l)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina que no han sido divulgadas en la técnica anterior.

Estas nuevas formas salinas cristalinas pueden mostrar unas ciertas propiedades farmacéuticas superiores en comparación con la (2R)-4-oxo-4-[3-(trlfluorometll)-5,6-dihidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5- trifluorofenll)butan-2-amina.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la sal cristalina del gentlsato de la 2(R) 4- oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.

La FIG. 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la sal amorfa del gentlsato de la (2R)-4-oxo- 4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1 -(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina.

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Reivindicaciones:

1. La forma cristalina II del besilato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]plraz¡n-7(8H)- ¡l]-1-(2,4,5-tr¡fluorofen¡l)butan-2-am¡na que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo característico con unos

5 picos expresados como 20 a 5,69, 7,45, 10,08, 11,41, 13,09, 18,34, 22,52 y 22,97 + 0,2 grados dos theta.

2. Un proceso para la preparación de la forma cristalina II del besilato de la (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6- dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1 -(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende

(a) la reacción de la base libre (fórmula I) en unas condiciones de reacción adecuadas con ácido bencensulfónico en un disolvente adecuado elegido de entre una mezcla de ásteres y agua, una mezcla de ásteres, éteres y agua, una mezcla de ásteres, alcoholes y agua, una mezcla de áster, hidrocarburos y agua, una mezcla de ásteres, cetonas y agua;

15 (b) la eliminación adecuada del disolvente para obtener la forma cristalina II del besilato de la (2R)-4-oxo-4-[3-

(trifluorometil)-5,6-d¡hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butan-2-amina.