Nueva forma cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3'',4'',5''-trifluoro[1,1''-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida.

Una forma cristalina B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida,que en un diagrama de difracción de rayos X en polvo a 25 ºC y radiación Cu-Ka, presenta al menos 3 de lassiguientes reflexiones indicadas como valores de 2q:

6,2 ± 0,2°, 9,2 ± 0,2°, 13,2 ± 0,2°, 14,9 ± 0,2°, 17,7 ± 0,2°, 18,6± 0,2°, 23,1 ± 0,2°, 27,6° ± 0,2°, 30,5 ± 0,2°.

Nueva forma cristalina de 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida. La invención también se refiere a un procedimiento para la producción de esta forma cristalina y formulaciones fitoprotectoras que contienen esta forma cristalina de 3- (difluorometil) -1-metil-N (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida.

Antecedentes de la invención La 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida es representada por la siguiente fórmula:

La 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida y un procedimiento general para su producción son conocidos por el documento WO 2006/087343. Este procedimiento produce el compuesto en forma de un sólido amorfo. La 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida también se divulga en el documento WO 2007/017416.

Para la producción de las sustancias activas a escala industrial, pero también para la formulación de sustancias activas, en muchos casos son de vital importancia los conocimientos acerca de la posible existencia de modificaciones cristalinas (también descritas como formas cristalinas o polimorfos) o de los solvatos de la sustancia activa en cuestión, y el conocimiento de las propiedades específicas de dichas modificaciones y de los procedimientos para su preparación. Una selección de sustancias activas puede existir en varias modificaciones cristalinas diferentes, pero también en modificaciones amorías. El polimorfismo es el término usado en estos casos. Un polimorfo es una fase cristalina, sólida, de un compuesto que se caracteriza a partir de otros polimorfos del compuesto de interés por un determinado empaquetamiento uniforme y una disposición de las moléculas en el sólido. A pesar de los esfuerzos que están haciendo los principales grupos de investigación de todo el mundo, la posible existencia o las posibles propiedades de las modificaciones cristalinas de una sustancia activa no son predecibles y, por lo tanto, no se pueden prever.

Las diferentes modificaciones de una sola sustancia activa pueden tener propiedades diferentes. Estas incluyen solubilidad, presión de vapor, velocidad de disolución, estabilidad frente a un cambio de fase en una modificación diferente, estabilidad durante la molienda, estabilidad de la suspensión, propiedades ópticas y mecánicas, higroscopicidad, forma cristalina y tamaño, capacidad de filtración, densidad, punto de fusión, estabilidad a la descomposición, color y, a veces, incluso reactividad química o actividad biológica.

Sumario de la invención Los intentos de los solicitantes por convertir la 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol4-carboxamida en un sólido cristalino mediante cristalización produjeron, en un primer momento, productos amorfos o una modificación cristalina denominada de aquí en adelante forma A, que solo se podía manejar con dificultad, y cuya estabilidad de formulación y estabilidad contra la transformación de fase no se podían controlar, resultando ser insatisfactorias.

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que, mediante procedimientos adecuados, se obtiene, con una elevada pureza, una modificación estable cristalina previamente desconocida de 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3', 4', 5'trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida que no presenta las desventajas del compuesto amorfo o de la forma cristalina A conocidos hasta el momento. Esta nueva modificación se describe de aquí en adelante como forma B.

Además, la forma cristalina B de la invención es más fácil de manejar que la 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3', 4', 5'trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida amoría y su forma cristalina A previamente conocidas, en primer lugar, porque durante su producción específica, la forma B se obtiene en forma de cristales o cristalitos diferenciados. En comparación con el compuesto amorfo, la forma cristalina A o las mezclas de cualquiera de las formas, la forma B pura presenta una mayor estabilidad con respecto a la conversión en otra modificación. Se debería entender que la expresión "forma B pura" significa que la proporción de la modificación en cuestión, basándose en la cantidad total de 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4carboxamida es al menos del 90 % en peso, y en particular al menos del 95 % en peso.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención se refiere a la forma cristalina B de 3- (difluorometil) -1metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida. También es un objeto una 3- (difluorometil) -1metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida con al menos un 90 % en peso que consiste en la forma cristalina B.

Breve descripción de las ilustraciones usadas para aclarar la invención Figura 1: es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina B. Figura 2: es una estructura de rayos X de un monocristal de la forma cristalina B. Figura 3: es un espectro infrarrojo con transformada de Fourier (TF) de la forma cristalina B. Figura 4: es un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) de la forma cristalina B. Figura 5: es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina A. Figura 6: es una estructura de rayos X de un monocristal de la forma cristalina A. Figura 7: es un espectro infrarrojo con TF de la forma cristalina A. Figura 8, 9 y 10: son termogramas de calorimetría diferencial de barrido (CDB) de la forma cristalina A con velocidades de calentamiento de 2, 5 y 10 ºC/min respectivamente. Figura 11 y 12: son termogramas de calorimetría diferencial de barrido (CDB) de 3- (difluorometil) -1-metil-N (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida amoría con velocidades de calentamiento de 2 y 10 ºC/min respectivamente. Figura 13: es una imagen de un microscopio de platina caliente de la conversión de 3- (difluorometil) -1-metil-N (3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida amoría en sus formas cristalinas A y B (velocidad de calentamiento 5 ºC/min) . Figura 14: es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de una mezcla de formas cristalinas A y Bs. Figura 15: son micrografías de ensayos de formulación con forma cristalina A (formulación I) y la forma cristalina B (formulación II) .

Descripción detallada de la invención Forma cristalinaB

La nueva forma cristalina B de acuerdo con la invención se puede identificar mediante difractometría de rayos X en polvo basándose en su diagrama de difracción. Por lo tanto, un diagrama de difracción de rayos X en polvo (Figura 1) registrado usando radiación de Cu-Kα (1, 54178 Å) a 25 ºC muestra al menos 4, a menudo al menos 6, en particular al menos 8, y especialmente todas las reflexiones citadas en la siguiente tabla como valores 2θ o como distancias interplanares d:

Figura 1: valores de 2θ y distancias d de un diagrama de difracción de rayos X de la forma cristalina B.

2θ D[ Å]

6, 2 ± 0, 2 14, 27 ± 0, 07

9, 2 ± 0, 2 9, 62 ± 0, 07

12, 1 ± 0, 2 7, 32 ± 0, 05

13, 2 ± 0, 2 6, 70 ± 0, 05

14, 9 ± 0, 2 5, 92 ± 0, 04

17, 0 ± 0, 2 5, 20 ± 0, 03

17, 7 ± 0, 2 5, 00 ± 0, 02

18, 6 ± 0, 2 4, 76 ± 0, 02

22, 0 ± 0, 2 4, 03 ± 0, 02

23, 1 ± 0, 2 3, 84 ± 0, 02

(continuación)

2θ D[ Å]

26, 7 ± 0, 2 3, 33 ± 0, 02

27, 6 ± 0, 2 3, 23 ± 0, 02

30, 5 ± 0, 2 2, 93 ± 0, 02

La forma cristalina B tiene un hábito cristalino de tipo aguja. Los parámetros de las celdas unitarias y la estructura cristalina se pudieron determinar con la medición de la estructura de un solo cristal. La forma cristalina B presenta un sistema cristalino monoclínico con grupo espacial Pbca. Los datos cristalográficos (medidos a (-173) ºC) y los parámetros más importantes se resumen en la Tabla 2. Además, en la Figura 2, se representa una imagen de la unidad asimétrica y una vista del empaquetamiento.

Tabla 2: Datos cristalográficos y parámetros de la forma cristalina B

Parámetro Forma cristalina B

Sistema cristalino ortorrómbico

Grupo espacial Pbca

a 12, 7270 (9) Å

b 9, 2220 (8) Å

c 28, 4050 (1) Å

α 90

β 90

γ 90

Volumen 3333, 8 (4) Å3

Z 8

Densidad... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina B de 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida, que en un diagrama de difracción de rayos X en polvo a 25 ºC y radiación Cu-Kα, presenta al menos 3 de las siguientes reflexiones indicadas como valores de 2θ: 6, 2 ± 0, 2°, 9, 2 ± 0, 2°, 13, 2 ± 0, 2°, 14, 9 ± 0, 2°, 17, 7 ± 0, 2°, 18, 6 ± 0, 2°, 23, 1 ± 0, 2°, 27, 6° ± 0, 2°, 30, 5 ± 0, 2°.

2. Una forma cristalina B de 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida según lo reivindicado en la reivindicación 1, caracterizada por comprender bandas de absorción características según espectroscopia de infrarrojos con transformada de Fourier a las longitudes de onda de 3.256 cm-1 y

1.639 cm-1,

3. La forma cristalina B según lo reivindicado en la reivindicación 1 con un contenido de 3- (difluorometil) -1-metil-N (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida del al menos 94 % en peso.

4. 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida que consiste al menos en un 90 % en peso de la forma cristalina B según lo reivindicado en la reivindicación 1.

5. Un procedimiento de producción de la forma cristalina B según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2 que comprende:

i) preparación de una solución de 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4carboxamida en un disolvente orgánico que está seleccionado de entre metanol, etanol, 2-propanol, éteres cíclicos, ácido acético, disolventes apróticos y disolventes aromáticos a una temperatura de 50 a 130 ºC. ii) enfriamiento de la solución a una velocidad de entre 20 ºC/hora y 0, 1 ºC/hora a una temperatura de entre 70 ºC y (-20) ºC; y iii) separación de la forma B del licor madre.

6. Un procedimiento de producción de la forma cristalina B según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2 que comprende:

i) preparación de una solución de 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4carboxamida en un disolvente orgánico que está seleccionado de entre metanol, etanol, 2-propanol, éteres cíclicos, ácido acético, disolventes apróticos y disolventes aromáticos a una temperatura de 50 a 130 ºC. ii) adición de un disolvente reductor de la solubilidad a la solución durante un período de tiempo de 40 minutos a 2, 5 horas; iii) separación de la forma B del licor madre.

7. Un procedimiento de producción de la forma cristalina B según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2 que comprende calentar el compuesto amorfo, su forma cristalina A, una mezcla de la forma amoría con forma A o mezclas de forma B con la forma amoría o la forma A a una temperatura de 80 ºC a 154 ºC, en el que la forma cristalina A se caracteriza por un sistema cristalino monocíclico con un grupo espacial P2 (1) /C.

8. Un agente fitoprotector que contiene 3- (difluorometil) -1-metil-N- (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4carboxamida que consiste al menos en un 90 % en peso de la forma cristalina B según lo reivindicado en la reivindicación 1, y uno o más aditivos normales para la formulación de agentes fitoprotectores.

9. El agente fitoprotector según lo reivindicado en la reivindicación 8 en forma de un concentrado en suspensión acuosa.

10. El agente fitoprotector según lo reivindicado en la reivindicación 8 en forma de un concentrado en suspensión no acuosa.

11. El agente fitoprotector según lo reivindicado en la reivindicación 8 en forma de un polvo o gránulos hidrodispersables.

12. Un procedimiento para combatir el crecimiento vegetal no deseado, en el que se usa la 3- (difluorometil) -1-metilN- (3’, 4’, 5’-trifluoro[1, 1’-bifenil]-2-il) -1H-pirazol-4-carboxamida que consiste al menos en un 90 % en peso de la forma cristalina B según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2 en plantas, el hábitat de las mismas y/o en semillas.