Nueva composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones fúngicas.

Una composición farmacéutica basada en una solución líquida adecuada para aplicación tópica a la piel y/o a las uñas,

que comprende:

(a) de un 1 % a un 35 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente basado en urea;

(b) de un 40 % a un 80 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de diol;

(c) de un 1 % a un 20 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de ácido orgánico;

(d) de un 5 % a un 12 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de triol; y

(e) una cantidad de una base acuosa suficiente para proporcionar un pH final de la composición en el intervalo de 2 a 6.

Nueva composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones fúngicas

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que son útiles en aplicación tópica para el tratamiento de infecciones fúngicas de las uñas, en particular la onicomicosis.

Las infecciones fúngicas de las uñas son mucho más prevalentes de lo que normalmente se percibe. Con frecuencia se consideran un problema especializado, que afecta solo a muy poca gente. De hecho, es la enfermedad más común de las uñas, que afecta a aproximadamente 100 millones de pacientes en Europa y Norteamérica. La prevalencia es de aproximadamente el 10 % de la población general y más del 25 % en los mayores de 50 años.

La onicomicosis es la enfermedad fúngica más común de las uñas y afecta a aproximadamente de un 6 a un 8 % de la población adulta. La onicomicosis puede afectar tanto a las uñas de los pies como a las uñas de las manos y se manifiesta principalmente por un engrasamiento y decoloración de las uñas. Esto da como resultado la formación de lesiones de las uñas opacas, espesas y/o friables causadas por la invasión de hongos. Las uñas se vuelven secas, y quebradizas o con escamas, exhibiendo con frecuencia un color amarillento.

Las uñas que se vuelven duras y gruesas hacen más difícil el cuidado de las mismas. Las uñas de los pies infectadas pueden crecer tan gruesas que puede llegar a ser incómodo llevar zapatos. En casos extremos, se puede producir la destrucción de las uñas. Además, la fealdad que se percibe en las uñas infectadas puede llevar a problemas de confianza en sí mismo y autoestima en situaciones en las que las manos y/o los pies han de estar necesariamente expuestos.

Además de la onicomicosis, aproximadamente el 40 % de todos los pacientes con psoriasis se ven afectados por cambios en las uñas. La sequedad y/o los daños superficiales también pueden dar como resultado uñas feas y descoloridas.

Los hongos de las uñas son también una dolencia muy difícil de tratar. Los tiempos de tratamiento con frecuencia son largos; puede llevar un año o más el desprendimiento de una uña infectada y el crecimiento de una nueva uña sana. Se sabe que esta larga duración de tratamiento causa un escaso cumplimiento del mismo, lo que significa que la mayor parte de pacientes están tratados pésimamente o, en esencia, sin tratar.

Se han dirigido esfuerzos significativos hacia la investigación de tratamientos alternativos y/o mejores de las infecciones fúngicas de estructuras queratinosas tales como las uñas.

Muchos de estos esfuerzos en investigación se han dirigido hacia formulaciones farmacéuticas que intentan administrar un compuesto antifúngico reconocido, tales como imidazoles, triazoles, tiazoles, equinocandinas y alilaminas (en adelante "compuestos de fármacos antifúngicos") en la estructura de las uñas. Sin embargo, el problema de conseguir la distribución de concentraciones suficientes de tales compuestos de fármacos antifúngicos a través de las uñas y en el lecho de las uñas ha demostrado ser difícil de resolver. Hasta ahora, una solución completamente satisfactoria resulta esquiva para los médicos. A resultados prometedores en el laboratorio para nuevas formulaciones que comprenden compuestos de fármacos antifúngicos les han seguido con frecuencia resultados clínicos decepcionantes.

Una formulación farmacéutica eficaz que no comprende un compuesto de fármaco antifúngico como tal (incluyendo cualquiera de los listados anteriormente o en el presente documento en adelante) se desvela en la solicitud de patente internacional WO 87/04617, la patente de Estados Unidos N2 5.525.635 y la patente europea N2 EP 292 495 B1. En esta, se desvela una composición para el tratamiento, entre otros, de la micosis de la piel y las uñas que comprende, como sus componentes activos principales, el propilenglicol y la urea, si bien se puede Incluir también el ácido láctico.

La solicitud internacional WO 2012/110430 desvela una composición para aplicación tópica sobre las uñas que comprende un 2,5-32 % en peso de propilenglicol, un 0,25-6 % en peso de ácido láctico, un 0,5-8 % en peso de urea y 1 -5 % en peso de glicerol.

La solicitud internacional WO 03/090736 se refiere a una composición que comprende un 15 % en peso de peróxido de carbamida hidrato, un 10,0% en peso de propilenglicol, un 10,0% en peso de glicerina, agua purificada y un 2,0 % en peso de ácido cítrico.

La eficacia y seguridad de esta formulación se han documentado en diversos ensayos clínicos (véanse, por ejemplo, Emtestam, Kaaman y Rensfeldt (2012), Mycoses, 55, 532 (2012) y Faergemann, Gullstrand y Rensfeldt, Journal of Cosmetis Products, Dermatological Sciences and Applications, 1, (2011)). Asimismo, un producto basado en esta formulación se vende bajo la marca comercial Emtrix®, o Nalox®. Está indicado fundamentalmente en el tratamiento de los daños y la decoloración de las uñas causados por la infección fúngica de las uñas o la psoriasis.

Los ingredientes del Emtrix® son todos compuestos listados como GRAS (Generalmente Reconocidos como Seguros por la FDA, la Agencia para la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos) y son completamente biodegradables. El producto no contiene conservantes ni fragancias. Se aplica en forma de solución directamente a la uña dañada.

A pesar de la eficacia de este producto, los presentes inventores han descubierto que la estabilidad química de la solución podría mejorar a temperaturas de almacenamiento más altas. En particular, la urea en tales formulaciones se degrada químicamente. Esta inestabilidad se resuelve inesperadamente mediante la adición de un triol, tal como el glicerol, a la formulación líquida.

El glicerol se usa comúnmente como constituyente en formulaciones farmacéuticas y cosméticas. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 03/090736 y la patente de Estados Unidos N2 8.158.138.

El uso de peróxido de hidrógeno y urea (o peróxido de carbamida) como agente blanqueante es conocido de la patente de Estados Unidos N2 6.573.301 y la solicitud de patente de Estados Unidos N2 2007/0098654. En la solicitud de patente japonesa N2 2001-019610, se estabiliza una composición para aplicación en la piel (tópica) que comprende urea mediante la adición de un nucleótido en combinación con un éster derivado de un ácido graso de cadena corta y glicerol.

La solicitud de patente internacional WO 2012/110430 describe composiciones farmacéuticas que comprenden disolventes, en los que la urea se da en estado sólido antes de la aplicación de la composición, por ejemplo, a las uñas de un sujeto y la evaporación de un disolvente orgánico. El glicerol se menciona como un agente que se puede incluir para mejorar la "lavabilidad" de la composición tras haber evaporado el disolvente orgánico.

Hasta donde conoce el presente solicitante, no hay divulgación en el estado de la técnica del uso de un triol, tal como el glicerol, para estabilizar químicamente la urea cuando esta última está disuelta o presente en composición farmacéutica basada en una solución o en un líquido.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica basada en una solución líquida adecuada para aplicación tópica a la piel y/o, preferentemente, a las uñas, comprendiendo la composición:

(a) por ejemplo de un 1 % a un 35 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente basado en urea;

(b) por ejemplo de un 40 % a un 80 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de diol;

(c) por ejemplo de un 1 % a un 20 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de ácido orgánico; y

(d) por ejemplo 4,5% a un 12 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de triol; y

(e) una cantidad de base acuosa suficiente para proporcionar un pH final de la composición en el intervalo de 2 a

6.

Tales composiciones se denominan en el presente documento en adelante "las composiciones de la invención".

La base acuosa se puede incluir en composiciones de la invención debido a la presencia de un componente de ácido orgánico. A este respecto, puede ser necesario elevar el pH de la formulación final para cumplir, por ejemplo, con los requerimientos normativos, mediante la adición de una pequeña cantidad de base acuosa (tal como hidróxido sódico acuoso, por ejemplo NaOH (ac.) 10 M). Los pH finales de las formulaciones son preferentemente de 3,5 a 5, por ejemplo a 4,5. En cualquier caso se puede incluir hasta un 30 % de agua en las composiciones de la invención.

Siempre que se emplea... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica basada en una solución líquida adecuada para aplicación tópica a la piel y/o a las uñas, que comprende:

(a) de un 1 % a un 35 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente basado en urea;

(b) de un 40 % a un 80 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de diol;

(c) de un 1 % a un 20 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de ácido orgánico;

(d) de un 5 % a un 12 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de triol; y

(e) una cantidad de una base acuosa suficiente para proporcionar un pH final de la composición en el intervalo de 2 a 6.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de un 8 % a un 25 % en peso de urea y/o peróxido de urea.

3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el componente de diol comprende propilenglicol.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende de un 5 % a un 12 % en peso del componente de ácido orgánico, seleccionándose el componente ácido de entre el grupo de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido sórbico, ácido oxálico, ácido hidroxibutírico, ácidos hidroxipropiónicos, ácido láctico, ácido glicólico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido oxalácetico, ácido itálico, ácido tartrónico, ácido pirúvico y mezclas de los mismos.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente de ácido orgánico comprende ácido láctico.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente de triol comprende glicerol.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de base acuosa es suficiente para proporcionar un pH final de la composición en el intervalo de 3,5 a 4,5.

8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende de un 2 % a un 5 % en peso basado en el peso total de la composición de la base acuosa.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la base es hidróxido sódico.

10. Una composición según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento de una infección fúngica de las uñas.

11. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la enfermedad de las uñas es la onicomicosis.

12. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que el tratamiento comprende aplicar la composición en forma de un líquido o una solución a la uña afectada.

13. Un método para mejorar la estabilidad de almacenamiento de una composición farmacéutica adecuada para aplicación tópica a la piel y/o a las uñas, que comprende:

(a) un componente basado en urea;

(b) un componente de diol;

(c) un componente de ácido orgánico; y

(d) opcionalmente, una base acuosa,

comprendiendo el método añadir entre un 5 % y un 12 % en peso basado en el peso total de la composición de un componente de triol a esa composición antes de dicho almacenamiento.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la composición es tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.