NUEVA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CANDESARTÁN CILEXETILO COMO SUSTANCIA CRISTALINA LIPÓFILA.

La composición farmacéutica sólida que comprende candesartán cilexetilo y opcionalmente otro ingrediente farmacéutico activo y hasta 20% en peso de una carragenina y de 40 a 80% en peso de uno o más diluyentes y de 2 a 25% en peso de uno o más desintegrantes y hasta 5% en peso de uno o más aglutinantes

Nueva composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo como sustancia cristalina lipófila CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención procedente del campo de la industria farmacéutica se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias lipófilas farmacéuticamente activas, que son susceptibles de degradación mientras se formulan, esto es durante el procedimiento de incorporar la sustancia mencionada anteriormente en una composición, particularmente en una forma de dosificación acabada, preferiblemente en comprimidos. En particular, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una sustancia lipófila activa, que es candesartán cilexetilo, y opcionalmente otro ingrediente farmacéutico activo, y a procedimientos para su preparación. Específicamente, la invención se refiere al uso de pequeñas cantidades de carragenina en el procedimiento para la fabricación de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El candesartán cilexetilo es un ejemplo de una sustancia lipófila usada como un agente antihipertensivo y sus usos terapéuticos se divulgaron en US 5.196.444, que también divulgaba una forma cristalina de candesartán cilexetilo. Se cree que los cristales de candesartán cilexetilo se deforman por la presión elevada durante la formación de comprimidos, lo que provoca la degradación/descomposición de la sustancia activa durante el procesamiento y/o el almacenamiento y/o a la temperatura elevada, lo que puede manifestarse como disminución de su contenido o incremento de la cantidad de impurezas o sustancias relacionadas. US 5.534.534 describe la incorporación de una sustancia oleosa que tiene un punto de fusión inferior en una formulación que contiene candesartán cilexetilo. El punto de fusión de dicha sustancia oleosa seleccionada de hidrocarburos, ácidos grasos superiores, alcoholes superiores, ésteres de ácido graso de alcoholes polihidroxilados, éteres alcohólicos superiores de alcoholes polihidroxilados y polímeros o copolímeros de óxido de alquileno varía de 20 a 90°C. Sin querer limita rse por la teoría, se cree que la sustancia oleosa probablemente se funde durante la formación de comprimidos como resultado de la temperatura aumentada provocada por la fricción entre las partículas y que esta sustancia fundida probablemente atenúa la fricción entre los cristales de candesartán cilexetilo y/o entre los cristales de candesartán cilexetilo y otras partículas de la mezcla de formación de comprimidos y por consiguiente minimiza los desórdenes cristalinos de los cristales de candesartán cilexetilo. El mismo enfoque podría usarse en la fabricación de una composición farmacéutica de agente antihipertensivo en combinación con un diurético tal como hidrocloruro de manidipina o hidroclorotiazida. DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención divulga nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden candesartán cilexetilo y opcionalmente otro ingrediente farmacéutico activo tal como un diurético, y procedimientos para su preparación. La presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1. Por otra parte, proporciona una composición farmacéutica en forma de un comprimido de acuerdo con la reivindicación 5. Más aún, proporciona el uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 8 y de una carragenina de acuerdo con la reivindicación 9. La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica estable mediante formación de comprimidos de acuerdo con la reivindicación 10. Las realizaciones preferidas se indican en las subreivindicaciones. La composición farmacéutica sólida comprende de 2 a 20% de una carragenina. La carragenina se usa en una cantidad preferida de alrededor de 10% a 1000% en peso relativo a la sustancia activa, preferiblemente en una cantidad comparable, mientras que el ingrediente farmacéutico activo es candesartán cilexetilo, y otro ingrediente farmacéutico activo opcional es preferiblemente hidroclorotiazida o hidrocloruro de manidipina. Específicamente, una composición farmacéutica sólida comprende candesartán cilexetilo, preferiblemente en una cantidad de hasta 20% en peso y hasta 20% en peso de una carragenina y de 40 a 80% en peso de uno o más diluyentes y de 2 a 25% en peso de uno o más desintegrantes y hasta 5% en peso de uno o más aglutinantes. Lo más específicamente, la composición farmacéutica sólida comprende candesartán cilexetilo y opcionalmente hidroclorotiazida y hasta 20%, preferiblemente hasta 10%, más preferiblemente entre 2% y 5% en peso de una carragenina y de 40 a 80% en peso de uno o más diluyentes y de 2 a 25% en peso de uno o más desintegrantes y hasta 5% en peso de uno o más aglutinantes, preferiblemente, comprende de 1 a 20% en peso de candesartán cilexetilo, de 1 a 20% en peso de carragenina, de 40 a 80% en peso de uno o más diluyentes, de 2% a 25% en peso de uno o más desintegrantes y de 0,5% a 5% en peso de uno o más aglutinantes. 2 E06700941 03-11-2011   La composición comprenderá de 1 a 20% en peso de candesartán cilexetilo, opcionalmente de 1% a 20% en peso de hidroclorotiazida y de 1 a 20% en peso de carragenina. La composición descrita anteriormente puede comprender adicionalmente de forma conjunta de 40 a 80% en peso de lactosa y almidón, de 2% a 25% en peso de carboximetilcelulosa sódica y de 0,5% a 5% en peso de povidona. Preferiblemente, la composición farmacéutica estará en forma de un comprimido, que comprende entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso de candesartán cilexetilo y entre 2% y 20% de carragenina. Más preferiblemente, adicionalmente del ingrediente activo y la carragenina, comprenderá uno o más ingredientes inactivos seleccionados del grupo que consiste en lactosa, almidón, povidona, carboximetilcelulosa sódica y estearato magnésico. Etapas específicas en el procedimiento descrito anteriormente son: a) proporcionar un granulado que comprende candesartán cilexetilo; b) mezclar dicho granulado con uno o más componentes, donde uno de los componentes es carragenina; c) formar como comprimidos la mezcla obtenida en la etapa previa. La composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo y carragenina de acuerdo con la invención es adecuada para el uso en el tratamiento de la hipertensión. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se han desarrollado formulaciones de un ingrediente farmacéutico activo, según se describe anteriormente, preparando composiciones farmacéuticas que comprenden entre los excipientes sustancias hidrófilas, preferiblemente sustancias con propiedades hidrocoloidales que se seleccionan convenientemente de polisacáridos naturales o sintéticos con propiedades adecuadas, tales como capacidad de hinchamiento en disolventes acuosos que estabilizan los ingredientes farmacéuticos activos mencionados anteriormente contra la degradación o la descomposición durante la fabricación de una composición farmacéutica y/o durante el almacenamiento y/o a temperaturas elevadas. Un ejemplo preferido de tal excipiente estabilizante es la carragenina, que se añade preferiblemente al granulado en cantidades relativamente pequeñas antes de la fabricación de una forma de dosificación sólida acabada. En un ejemplo específico, la carragenina presente en una composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo permite la aplicación de bajas presiones durante el procedimiento de formación de comprimidos sin afectar a la calidad de los comprimidos. Las presiones se seleccionan para que sean suficientemente bajas para evitar los trastornos cristalinos de las partículas de candesartán cilexetilo, tales como por debajo de 20 kN, preferiblemente por debajo de 10 kN, en ciertas realizaciones preferiblemente por debajo de 7 kN. Las carrageninas poseen propiedades hidrófilas (lo que significa que interactúan con agua de un modo que, por ejemplo, se mezclan libremente con ella y/o se hinchan en ella y/o forman un gel, la absorben) y propiedades hidrocoloidales (que significa que forman una dispersión coloidal, y/o que forman un gel coloidal cuando se dispersan en agua) y preferiblemente tienen un p. f. por encima de 90°C (p. ej., no se observan cambio s endotérmicos significativos en el termograma de DSC para la carragenina al calentar hasta aproximadamente 100°C). Las carrageninas son polisacáridos naturale s extraídos de algas. Consisten en los ésteres de sulfato de copolímeros de galactosa y 3,6-anhidrogalactosa, con enlaces alfa-1,3 y beta-1,4 en el polímero. Pueden secarse y triturarse hasta especificaciones requeridas. Carrageninas típicas son vendidas, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Gelcarin1 GP-379 NF, Gelcarin GP-812 NF y Gelcarin GP-911 NF, Viscarin1 GP-109 NF... [Seguir leyendo]

1. La composición farmacéutica sólida que comprende candesartán cilexetilo y opcionalmente otro ingrediente farmacéutico activo y hasta 20% en peso de una carragenina y de 40 a 80% en peso de uno o más diluyentes y de 2 a 25% en peso de uno o más desintegrantes y hasta 5% en peso de uno o más aglutinantes. 2. La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de 1 a 20% en peso de candesartán cilexetilo, de 1 a 20% en peso de carragenina, de 40 a 80% en peso de uno o más diluyentes, de 2% a 25% en peso de uno o más desintegrantes y de 0,5% a 5% en peso de uno o más aglutinantes. 3. La composición farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las dos reivindicaciones previas, caracterizada porque comprende de 1 a 20% en peso de candesartán cilexetilo, opcionalmente de 1% a 20% en peso de hidroclorotiazida y de 1 a 20% en peso de carragenina. 4. La composición farmacéutica sólida de acuerdo con las reivindicaciones previas, caracterizada porque comprende adicionalmente de forma conjunta de 40 a 80% en peso de lactosa y almidón, de 2% a 25% en peso de carboximetilcelulosa sódica y de 0,5% a 5% en peso de povidona. 5. Una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso de candesartán cilexetilo y entre 2% y 20% de carragenina. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa, caracterizada porque la cantidad de carragenina es aproximadamente 4%. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa, caracterizada porque comprende adicionalmente uno o más ingredientes inactivos seleccionados del grupo que consiste en lactosa, almidón, povidona, carboximetilcelulosa sódica y estearato magnésico. 8. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, para la fabricación de un medicamento. 9. Uso de carragenina en la fabricación de una composición farmacéutica estable que comprende candesartán cilexetilo. 10. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica estable mediante formación de comprimidos, proporcionando en primer lugar un granulado que comprende candesartán cilexetilo, caracterizada porque la carragenina se añade al granulado antes de la formación de comprimidos y porque se elabora mediante el procedimiento de formación de comprimidos en el que la presión principal está a un máximo de 20 kN. 11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque contiene las siguientes etapas: a) proporcionar un granulado que comprende candesartán cilexetilo; b) mezclar dicho granulado con uno o más componentes, donde uno de los componentes es carragenina; c) formar como comprimidos la mezcla obtenida en la etapa previa. 9 E06700941 03-11-2011