Nitroimidazooxazinas y sus usos en el tratamiento antituberculoso.

Un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:**Fórmula**

en la que X es O,

OCH2, OCH2CH≥CH o OCH2C≡C,

Y es una cualquiera de las fórmulas IIa-IIc:**Fórmula** en las que es un enlace a X y la fórmula IIa comprende un anillo que tiene R2 como sustituyente, y Z en las fórmulas IIa-IIc es CH2, CH≥CH, C≥C o un enlace directo,

los números 2, 3 y 4 son posiciones de anillo en un anillo terminal que tiene R1 como sustituyente, el anillo terminal de fórmula I comprende C, CH o aza en cada posición de anillo y

cada uno de R1 y R2 de las fórmulas I y IIa son uno, dos o tres sustituyentes situados en cualquier posición de anillo disponible y son independientemente H, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3 o combinaciones de los mismos.

Nitroimidazooxazinas y sus usos en el tratamiento antituberculoso Antecedentes

La presente invención se refiere a nitroimidazooxazinas novedosas, a su preparación y a su uso como fármacos para tratar infecciones por Mycobacteríum tuberculosis y otros microbios, solas o en combinación con otros tratamientos antinfecciosos.

La tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de mortalidad por infecciones en todo el mundo (con una mortalidad estimada de 1,3 millones de casos en 28), con un rebrote reciente atribuible a la sensibilidad potenciada de los pacientes con VIH, al aumento de la incidencia de cepas multirresistentes y la aparición de cepas ultrarresistentes. El tratamiento actual para la tuberculosis es largo y complejo e implica la administración diaria de combinaciones de múltiples fármacos (habitualmente isoniazida, rifampina, pirazinamida y etambutol) durante más de 6 meses. Por otro lado, estos fármacos son relativamente ineficaces contra la forma persistente de la enfermedad, que parece darse en una proporción significativa de los casos (Ferrara et al., 26). La mayoría de los fármacos de segunda línea empleados en tratamientos combinados prolongados contra la enfermedad multirresistente (típicamente de más de 2 años) tienen una potencia reducida o una mayor toxicidad que los agentes de primera línea existentes. Con frecuencia se administra un tratamiento incompleto, lo que da lugar a tasas de recaída elevadas y aun aumento de la resistencia a los fármacos, lo que destaca la necesidad urgente de nuevos fármacos más eficaces.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevas nitroimidazooxazinas con una potencia Inesperadamente alta contra cultivos de Mycobacteríum tuberculosis tanto aeróbicos (en replicación) como hipóxicos (latentes o persistentes) y una eficacia inesperadamente alta en modelos de ratón de infección por Mycobacteríum tuberculosis para su uso como fármacos antituberculosos y para el tratamiento de otras infecciones microbianas.

Sumario

La presente Invención se refiere a compuestos de nitroimidazooxazina, a sus procedimientos de preparación y a los usos de los compuestos como tratamiento para la tuberculosis y otras infecciones microbianas.

La reciente introducción de la nitroimidazooxazina PA-824 en ensayos clínicos es significativa, ya que este compuesto muestra una buena actividad in vitro e in vivo contra Mycobacteríum tuberculosis tanto en su forma activa como en la persistente (Tyagi et al., 25). Un 2-nitroimidazo[2,1-b]oxazol relacionado, OPC-67683, también se encuentra en fase de ensayo clínico (Sasaki et al., 26). Las estructuras de estos compuestos se muestran en la figura 1. Sin desear quedar limitados por la teoría, se sugiere que el mecanismo de acción de PA-824 conlleva la liberación de óxido nítrico (Singh et al., 28) tras una etapa reductora en un proceso dependiente de la glucosa-6- fosfato deshidrogenasa bacteriana (FGD1) y su cofactor F42 (Stover et al., 2). Los estudios de micromatrices en cepas mutantes naturales tanto para FGD1 como para F42 demuestran que una proteína de 151 aminoácidos (17,37 kDa) de función desconocida, Rv3547, parece ser fundamental para esta activación (Manjunatha et al., 26). Estudios mecanísticos recientes de la química reductora de PA824 respaldan esta afirmación (Anderson et al., 28). Se ha informado anteriormente de análogos de nitroimidazooxazina y su uso en la tuberculosis (en las patentes de EE. UU. N.° 5.668.127 (1997) y 6.87.358 (2); Jiricek et al., en el documento WO 2775872A2 (27); L¡ et al., 28; Kim et al., 29).

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:

en la que X representa O, OCH2, OCH2CH=CH o OCH2C=C;

Y representa una cualquiera de las fórmulas lla-llc que se muestran a continuación, donde significa la unión a X y la fórmula lia comprende un anillo que tiene R2 como sustituyente;

Z en las fórmulas lla-llc representa CH2, CH=CH, C=C o un enlace directo;

los números 2, 3 y 4 son posiciones de anillo en un anillo terminal que tiene R1 como sustituyente, el anillo terminal de fórmula I comprende C, CH o aza en cada posición de anillo, y cada uno de Ri y R2 en las fórmulas I y lia 5 representan uno, dos o tres sustituyentes cualesquiera situados en cualquier posición de anillo disponible y son independientemente H, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3 o combinaciones de los mismos.

Una subclase preferente de compuestos tiene una estructura general de fórmula I anterior en la que:

X representa O, OCH2, OCH2CH=CH o OCH2C=C;

Y representa una cualquiera de las fórmulas lla-llc que se muestran a continuación, donde ^ significa la unión a 1 X y la fórmula lia comprende un anillo que tiene R2 como sustituyente;

Z en las fórmulas lla-llc representa CH2, CH=CH, C=C o un enlace directo;

los números 2, 3 y 4 son posiciones de anillo en un anillo terminal que tiene R1 como sustituyente;

el anillo terminal de fórmula I comprende C o CH en cada posición de anillo, o comprende aza en la posición 2 y C o 15 CH en cada una de las posiciones de anillo restantes, o comprende aza en la posición 3 y C o CH en cada una de las posiciones de anillo restantes;

R1 en la fórmula I es uno o más cualesquiera de F situado en la posición de anillo 4, OCF3 situado en la posición de anillo 4, Cl situado en la posición de anillo 2, Cl situado en la posición de anillo 3, F situado en la posición de anillo 3, CF3 situado en la posición de anillo 4, o combinaciones de los mismos; y

R2 en la fórmula lia representa uno o dos cualesquiera de H o F en cualquiera de las posiciones de anillo disponibles.

Estos compuestos, así como las mezclas de los mismos, sus isómeros y derivados salinos fisiológicamente funcionales, sin útiles para la prevención o el tratamiento de infecciones por Mycobacteriun tuberculosis y otros microbios.

La figura 13 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos; la figura 14 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 15 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 16 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 17 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 18 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos; la figura 19 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 2 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 21 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 22 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 23 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 24 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 25 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 26 muestra un esquema general de síntesis para preparar compuestos representativos;

la figura 27 muestra las estructuras de los compuestos representativos 1-18 a los que se hace referencia en la tabla 1 y en los ejemplos 1-3; y

la figura 28 muestra las estructuras de los compuestos representativos 19-33 a los que se hace referencia en la tabla 1 y en los ejemplos 1-3.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a compuestos de nitroimidazooxazina, a sus procedimientos de preparación y a los usos de los compuestos como tratamiento para la tuberculosis y otras infecciones microbianas.

En un primer aspecto, la presente Invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:

en la que X representa O, OCH2, OCH2CH=CH o OCH2C=C;

Y representa una cualquiera de las fórmulas lla-llc que se muestran a continuación, donde significa la unión a X y la fórmula lia comprende un anillo que tiene R2 como sustituyente;

Z en las fórmulas lla-llc representa CH2, CH=CH, CeC o un enlace directo; los números 2, 3 y 4 son posiciones de anillo en un anillo terminal que tiene R1 como sustituyente, el anillo terminal de fórmula I comprende C, CH o aza en cada posición de anillo, y cada uno de R1 y R2 en las fórmulas I y lia representan uno, dos o tres sustituyentes cualesquiera situados en cualquier posición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:

en la que X es O, OCH2, OCH2CH=CH o OCH2CeC, 5 Y es una cualquiera de las fórmulas lla-llc:

en las que es un enlace a X y la fórmula lia comprende un anillo que tiene R2 como sustituyente, y Z en las fórmulas lla-llc es CH2, CH=CH, C=C o un enlace directo,

los números 2, 3 y 4 son posiciones de anillo en un anillo terminal que tiene Ri como sustituyente, el anillo 1 terminal de fórmula I comprende C, CH o aza en cada posición de anillo y

cada uno de Ri y R2 de las fórmulas I y lia son uno, dos o tres sustituyentes situados en cualquier posición de anillo disponible y son independientemente H, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3 o combinaciones de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

X es O, OCH2, OCH2CH=CH o OCH2CeC,

Y es una cualquiera de las fórmulas lla-llc:

O ^ - O ^ y

Ha 11b

en las que O es un enlace a X y la fórmula lia comprende un anillo que tiene R2 como sustituyente, y Z en las fórmulas lla-llc es CH2, CH=CH, C=C o un enlace directo,

los números 2, 3 y 4 son posiciones de anillo en un anillo terminal que tiene R1 como sustituyente; el anillo 2 terminal de fórmula I comprende C o CH en cada posición de anillo, o comprende aza en la posición 2 y C o CH

en cada una de las posiciones de anillo restantes, o comprende aza en la posición 3 y C o CH en cada una de las posiciones de anillo restantes,

R1 en la fórmula I es uno o más cualesquiera de F situado en la posición de anillo 4, OCF3 situado en la posición de anillo 4, Cl situado en la posición de anillo 2, Cl situado en la posición de anillo 3, F situado en la posición de 25 anillo 3, CF3 situado en la posición de anillo 4, o combinaciones de los mismos; y

R2 en la fórmula lia es uno o dos cualesquiera de H o F en cualquier posición disponible.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además un excipiente, adyuvante, vehículo, 3 tampón o estabilizante farmacéuticamente aceptable.

// N

O-*-

He

, J

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además uno o más tratamientos antinfecciosos adicionales.

6. Una composición de la reivindicación 3 para su uso en la prevención y el tratamiento de infección microbiana.

7. Una composición para su uso de la reivindicación 6, en la que la infección microbiana la provoca Mycobacterium tuberculosis.

8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

A. (6S)-6-{[2-cloro-4-(trifluorometoxi)[1,1 -bifenil]-4-il]metoxi}-2-nitro-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1 -)][1,3]oxazina;

B. (6S)-6-{[3-fluoro-4-(tr¡fluorometoxi)[1,1-bifenil]-4-il]metoxi}-2-n¡tro-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1-b]-[1.3]oxazina;

C. (6S)-2-nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)[1,1 -bifenil]-4-il]metoxi}-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,f->][1,3]oxazina;

D. (6S)-2-nitro-6-({4-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]bencil}oxi)-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1->][1,3]oxazina;

E. (6S)-2-nitro-6-({4-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]bencil}oxi)-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1-£>][1,3]oxazina;

F. (6S)-6-{[3-fluoro-4-(tr¡fluorometoxi)[1,1-bifenil]-4-il]metoxi}-2-n¡tro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1, 3]oxazina;

G. (6S)-2-nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)[1,1 -bifenil]-4-il]oxi}-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1->][1,3]oxazina;

H. (6S)-6-({2-fluoro-4-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]bencil}oxi)-2-n¡tro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]-oxazina;

I. (6S)-6-{[2-fluoro-4-(tr¡fluorometoxi)[1,1-bifenil]-4-il]metox¡}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-£i]-[1.3]oxazina;

J. (6S)-2-n¡tro-6-({4-[4-(tr¡fluorometoxi)benci]bencil}oxi)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-£>][1,3]oxazina;

K. (6S)-2-n¡tro-6-({(2E)-3-[4-(trifluorometoxi)[1,1]bifenil]-4-il]-2-propenil}oxi)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1- £>][1,3]oxaz¡na;

L. (6S)-6-({2-fluoro-4-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]bencil}oxi)-2-nitro-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1-£)][1l3]oxazina;

M. (6S)-6-{[4-(5-fluoro-2-piridinil)bencil]oxi}-2-nitro-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1-£)][1,3]oxazina;

N. (6S)-2-nitro-6-({3-[4-(trifluorometox¡)[1,1-bifenil]-4-il]-2-propinil}oxi)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-£i]- [1.3]oxaz¡na;

O. (6S)-2-nitro-6-[(4-{(E)-2-[4-(tr¡fluorometoxi)fenil]etenil}bencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-£i][1,3]oxazina;

P. (6S)-2-nitro-6-[(4-{[4-(tr¡fluorometox¡)fenil)etinil}bencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; y

mezclas, isómeros ópticos o geométricos y derivados salinos farmacológicamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

A. (6S)-6-{[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]metoxi}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-ó][1,3]oxazina;

B. (6S)-2-nitro-6-({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}metoxi)-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1-ó][1,3]oxazina;

C. (6S)-2-nitro-6-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}metoxi)-6,7-dihidro-5/-/-imidazo[2,1-ó][1,3]oxazina;

D. (6S)-2-nitro-6-[(5-{[4-(tr¡fluorometox¡)fenil]etinil}-2-piridinil)metoxi]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;

E. (6S)-6-({6-[3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenil]-3-piridinil}metoxi)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;

F. (6S)-6-({5-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometoxi)fenil]-2-piridinil}metoxi)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;

G. (6S)-2-nitro-6-[(5-{[6-(tr¡fluoromet¡l)-3-piridinil]etinil}-2-piridinil)metoxi]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1- £>][1,3]oxazina;

H. (6S)-6-({6-[3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fenil]-3-piridinil}metoxi)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-£i][1,3]oxazina;

I. (6S)-2-nitro-6-[(6-{[4-(tr¡fluorometox¡)fenil]etinil}-3-piridinil)metoxi]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; y mezclas, isómeros ópticos o geométricos y derivados salinos farmacológicamente aceptables de los mismos.