La presente invención se refiere a un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas con un diámetro inferior a 1{mi}m que comprenden una sal de poliarginina,

un fosfolípido negativo y un aceite. La invención también se relaciona con procedimientos para la obtención de dicho sistema de nanocápsulas, sus composiciones farmacéuticas y cosméticas, así como el uso del mismo en medicina, particularmente en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer

Nanocápsulas de poliarginina.

Sector de la técnica

La presente invención se refiere a un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas de tamaño nanométrico, dichos ingredientes activos son tanto de carácter hidrofílico como hidrofóbico, así como a las composiciones farmacéuticas y cosméticas que comprenden los mismos y procedimientos para su elaboración.

Antecedentes de la invención

Las propiedades físico-químicas de los principios activos son características determinantes en el desarrollo farmacéutico de estas moléculas y que además pueden condicionar su eficacia terapéutica. Más concretamente, la baja solubilidad en agua de muchos principios activos dificulta su formulación requiriendo en ocasiones la utilización de excipientes que pueden causar serios efectos secundarios así como de complicaciones en el tratamiento. Por otro lado, las moléculas hidrofílicas y de gran tamaño presentan dificultades en el paso de las barreras biológicas y ven comprometida su estabilidad por la degradación debida a los mecanismos de defensa del organismo. Estas dificultades han de ser solventadas para lograr que las moléculas activas accedan a la diana terapéutica y conseguir de este modo una terapia efectiva.

La incorporación de ingredientes activos en sistemas de tamaño nanométrico ha ayudado a mejorar las limitaciones de formulación que presentan estas moléculas, incrementando adicionalmente su potencial en terapéutica. Mejoras en la solubilidad, protección frente a la degradación o mayor penetración de los ingredientes activos son algunas de las ventajas que ofrece la nanoencapsulación de moléculas activas.

Es también conocido que la capacidad de estos sistemas para atravesar las barreras externas y acceder al interior del organismo depende tanto de su tamaño como de su composición. Partículas de pequeño tamaño aumentarán el grado de transporte respecto a las de un mayor tamaño: los nanosistemas, de diámetro inferior a 1 μm, responden a este criterio. Si se elaboran a partir de polímeros de origen natural, biocompatibles y biodegradables, incrementan las posibilidades de que los nanosistemas sean transportados a través de las mucosas del organismo de forma natural, mediante mecanismos de transporte conocidos y sin alterar la fisiología de los epitelios.

La lecitina es una sustancia de origen natural cuyo componente principal es la fosfatidilcolina (fosfolípido de carácter neutro) y cuyos componentes secundarios son el fosfatidilinositol, el ácido fosfatídico (fosfolípidos de carga negativa), otros fosfolípidos como la fosfatidiletanolamina y la lisofosfatidilcolina, y otros componentes como tocoferol o triglicéridos.

La poliarginina (PArg) es un poliaminoácido hidrofílico y catiónico que mantiene su carga positiva en casi la totalidad del rango de pH debido al fuerte carácter alcalino de sus grupos guanidino. Este homopolímero se encuentra incluido dentro de la familia de los llamados dominios transductores de proteínas (PTD, protein transduction domains). Los PTD son moléculas que han demostrado su capacidad para atravesar eficazmente las membranas biológicas y tras su modificación química han sido utilizados para aumentar la captación celular de proteínas y de moléculas de mayor tamaño. De este modo, los estudios clínicos llevados a cabo para la obtención de una vacuna para la hepatitis C compuesta por el poliaminoácido poliarginina como immunoestimulador, muestran el incremento de la respuesta inmune por parte de las células T sin observarse antigenicidad por parte del polímero (Mattner et al. Cáncer Res. (2002) 62:1477). Esta capacidad de internalización también ha sido utilizada en terapia génica en la modificación de liposomas para la vehiculización de siRNA obteniéndose elevados niveles de transfección (Zhang et al. J. Control. Release. (2006) 112(2):229).

Asimismo, diversos estudios demuestran la capacidad promotora de la absorción de la poliarginina para el paso de marcadores fluorescentes a través de la mucosa nasal (Miyamoto et al. Eur. J. Pharm. Biopharm (2001) 52(1):21), del péptido natriurético auricular o de la calcitonina (Natsume et al. Drug Deliv. Syst. (1999) 14:21). En el documento US2003215491 también se describe la capacidad de la poliarginina como promotor de la absorción por vía nasal de moléculas bioactivas mediante la formación de matrices lipídicas constituidas por fosfolípidos o por aceites.

En el documento US005716614A1 se utiliza también la combinación de ácidos grasos con poliarginina para la formación de sistemas de liberación de moléculas activas como micelas, vesículas o liposomas dirigidos al sistema nervioso central.

Otros sistemas formulados a partir de poliarginina son los divulgados en los documentos US2006269606 y WO2006116546, en los que se describe la formación de microcápsulas formadas por un núcleo recubierto por el poliaminoácido poliarginina para la vehiculización de moléculas activas. En este punto es conveniente resaltar que las técnicas de microencapsulación destinadas a la formación de micropartículas o microcápsulas difieren generalmente de las nanotecnologías aplicadas a la formación de nanosistemas. Asimismo, los sistemas coloidales obtenidos por ambos procesos presentan características muy diferentes no sólo en relación a su tamaño, sino también respecto al comportamiento de los mismos y posterior aplicación.

Por otro lado, la arginina es ampliamente conocida como precursor del óxido nítrico, importante agente vasodilatador; por lo que la poliarginina ha sido utilizada como agente terapéutico para el recubrimiento de implantes cardiovasculares. De este modo, en el documento US2006062821 se describe la formulación de núcleos poliméricos recubiertos con poliarginina para la obtención de emulsiones recubiertas, microsferas o liposomas destinados a la formación de dispositivos implantables en cardiología.

Así pues, existe la necesidad creciente de proporcionar sistemas de liberación de ingredientes activos alternativos a los existentes en la actualidad. Particularmente, sería conveniente disponer para determinadas aplicaciones de nanosistemas estables, que fueran aptos para encapsular moléculas de distinta solubilidad y que además presentaran buenas propiedades de adsorción e internalización en las superficies biológicas.

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han desarrollado un sistema de nanocápsulas de fácil obtención mediante distintos procedimientos experimentales, en donde las nanocápsulas comprenden poliarginina en forma de sal, y un núcleo oleoso, que comprende a su vez un aceite y un componente fosfolipídico con carácter negativo. Dichos sistemas de nanocápsulas permiten una eficaz asociación de ingredientes activos, independientemente de su hidrofilicidad/hidrofobicidad, y la consiguiente liberación en el medio adecuado. El tamaño reducido de dichas nanocápsulas, diámetro inferior a 1 μm, posibilita su paso a través de mucosas y que sean internalizadas por las células. Asimismo, la presencia de un recubrimiento de poliarginina facilita su absorción y otorga estabilidad a las nanocápsulas, además de conferir una carga superficial altamente positiva, que permite la interacción con superficies biológicas del organismo cargadas negativamente, como son las mucosas o las células tumorales.

Así, en un primer aspecto la invención se dirige a un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas con un diámetro inferior a 1 μm que comprenden una sal de poliarginina, un fosfolípido negativo y un aceite.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los sistemas definidos anteriormente.

En otro aspecto, la invención hace referencia a una composición cosmética que comprende los sistemas definidos anteriormente.

Asimismo, la invención se refiere al uso de dichos sistemas en la preparación de un medicamento. En una realización particular, dicho uso está relacionado con el tratamiento del cáncer.

En un aspecto adicional, la invención se dirige a un procedimiento para la obtención de los sistemas definidos anteriormente, que comprende:

1. Un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas con un diámetro inferior a 1 μm que comprenden una sal de poliarginina, un fosfolípido negativo y un aceite.

2. Sistema según la reivindicación 1, que adicionalmente comprende uno o más ingredientes activos.

3. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende un ingrediente auxiliar hidrófobo; preferiblemente un derivado de polioxietileno; y más preferiblemente estearato de polietilenglicol.

4. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sal de poliarginina se selecciona entre clorhidrato, bromhidrato, acetato y sulfato; preferentemente dicha sal es clorhidrato.

5. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el fosfolípido negativo se selecciona entre lecitina, fosfatidil glicerol, fostatidil serina, fosfatidil inositol, difosfatidil glicerol y ácido fosfatídico; preferentemente dicho fosfolípido negativo es lecitina.

6. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el aceite se selecciona entre aceite de cacahuete, algodón, oliva, ricino, soja, cártamo, palma; vitamina E, miristato de isopropilo, escualeno, Mygliol®, Labrafil®, Labrafac®, Peceol® y Maisine®; preferentemente dicho aceite es Mygliol®.

7. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un ingrediente activo seleccionado entre péptidos, proteínas, compuestos lipídicos o lipofílicos, compuestos sacarídicos, compuestos de ácidos nucleicos y nucleótidos o bien combinaciones de los mismos.

8. Sistema según la reivindicación 7, donde el ingrediente activo es docetaxel.

9. Sistema según la reivindicación 7, donde el ingrediente activo se selecciona entre un oligonucleótido, ARN de interferencia, un plásmido de ADN o un polinucleótido; preferentemente el ingrediente activo es un plásmido de ADN.

10. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se encuentra en forma liofilizada.

11. Procedimiento de obtención del sistema definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende: