Composiciones y métodos para modular la ruta de señalización de Wnt.

Compuesto que tiene la fórmula (1):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A es**Fórmula**

X es N, CH o CR6;

X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11;

X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12;

Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-6;

R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, S

(O)2R10 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;

R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -LC( O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR9; -L-S(O)2R10 o -L-S(O)2NR8R9;

R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo;

R10 es alquilo C1-6 o -L-W;

R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; y

L es un enlace o (CR2)1-4 en el que R es H o alquilo C1-6;

W es cicloalquilo C3-7, arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y

n y q son independientemente 0-3.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/042215.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: ZHANG,GUOBAO, CHENG,DAI, PAN,SHIFENG, GAO,WENQI, HAN,DONG, LELETI,RAJENDER REDDY, SHEN,LICHUN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/44 (Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D279/12 (no condensados con otros ciclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/56 (Amidas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D237/08 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Composiciones y métodos para modular la ruta de señalización de Wnt

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones y a su uso para modular la ruta de señalización de Wnt.

Antecedentes La familia de genes Wnt codifica para una gran clase de proteínas secretadas relacionadas con el protooncogén Int1/Wnt1 y la mutación sin alas (wingless, “Wg”) de Drosophila, un homólogo de Wnt 1 de Drosophila. (Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11:3286-3305) . Los Wnt se expresan en una variedad de tejidos y órganos y desempeñan un papel importante en muchos procesos de desarrollo, incluyendo la segmentación en Drosophila; el desarrollo del endodermo en C. elegans; y el establecimiento de la polaridad de las extremidades, la diferenciación de la cresta neural, la morfogénesis renal, la determinación del sexo y el desarrollo cerebral en mamíferos. (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528) . La ruta de Wnt es un regulador principal en el desarrollo de animales, tanto durante la embriogénesis como en el organismo maduro. (Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol

11: 233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609) .

Las señales de Wnt se transducen por la familia Frizzled (“Fz”) de siete receptores de dominio transmembrana. (Bhanot et al. (1996) Nature 382:225-230) . Los ligandos de Wnt se unen a Fzd, y al hacerlo, activan la proteína citoplasmática Dishevelled (Dvl-1, 2 y 3 en seres humanos y ratones) (Boutros, et al. (1999) Mech Dev 83: 27-37) y fosforilan LRP5/6. Se genera de ese modo una señal que impide la fosforilación y degradación de armadillo/β (beta) catenina, lo que conduce a su vez a la estabilización de β-catenina (Perrimon (1994) Cell 76:781-784) . Esta estabilización está ocasionada por la asociación de Dvl con axina (Zeng et al. (1997) Cell 90:181-192) , una proteína de andamiaje que une entre sí diversas proteínas, incluyendo GSK3, APC, CK1 y β-catenina, para formar el complejo de destrucción de β-catenina.

La ruta del receptor de la proteína Frizzled de tipo sin alas (Wnt) implica importantes genes reguladores que portan polimorfismos asociados con carcinomas primarios. En el transcurso de la señalización posterior, se acumula βcatenina citosólica, se transloca al núcleo y entonces potencia la expresión génica complejándose con otros factores de transcripción. (Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001) ) . En ausencia de señales de Wnt, la β-catenina citosólica libre se incorpora a un complejo que consiste en axina, el producto del gen de poliposis adenomatosa del colon (APC) y glucógeno sintasa cinasa (GSK) -3β. La fosforilación de conjugación de axina, APC y β-catenina por GSK-3β designa la β-catenina para la ruta de la ubiquitina y la degradación por proteasomas. (Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001) ; Matsuzawa et al., Mol Cell, 7:915-926 (2001) ) .

La señalización de Wnt/β-catenina fomenta la supervivencia celular en diversos tipos de células. (Orford et al., J Cell Biol, 146:855-868 (1999) ; Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000) ; Reya et al., Immunity, 13:15-24 (2000) ; Satoh et al., Nat Genet, 24:245-250 (2000) ; Shin et al., Journal of Biological Chemistr y , 274:2780-2785 (1999) ; Chen et al., J Cell Biol, 152:87-96 (2001) ; Ioannidis et al., Nat Immunol, 2:691-697 (2001) ) . También se piensa que la ruta de señalización de Wnt es está asociada con el desarrollo y/o la progresión de tumores. (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000) ; Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000) ; Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000) ; You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002) ) . La activación aberrante de la ruta de señalización de Wnt está asociada con una variedad de cánceres humanos, que se correlacionan con la sobreexpresión o amplificación de c-Myc. (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000) ; Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000) ; Brown et al., Breast Cancer Res, 3:351-355 (2001) ; He et al., Science, 281:1509-1512 (1998) ; Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999) ) . Además, se identificó c-Myc como una de las dianas transcripcionales de β-catenina/Tcf en células de cáncer colorrectal. (He et al., Science, 281:1509-1512 (1998) ; de La Coste et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95:8847-8851 (1998) ; Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999) ; You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002) ) .

La solicitud internacional número PCT/US2010/025813 describe acetamidas N- (hetero) aril, 2- (hetero) aril-sustituidas para su uso como moduladores de la señalización de Wnt.

Existe la necesidad de agentes y métodos que modulen la ruta de señalización de Wnt, por ejemplo, agentes que tengan actividad funcional como inhibidores de Wnt, tratando, diagnosticando, previniendo y/o mejorando de ese modo trastornos relacionados con la señalización de Wnt. Además, el candidato a fármaco ideal debe existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y se formule fácilmente.

El documento WO 2004/046117 A1 describe diversos inhibidores de GSK-3β que son derivados de acetamida.

Kypta R., Informa Healthcare, volumen 15, n.º 10, páginas 1315 a 1331 (1 de octubre de 2005) describe el papel de GSK-3 en la enfermedad de Alzheimer y los enfoques que se han usado para inhibir la actividad de GSK-3 y revisa el uso de inhibidores de GSK-3 en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Divulgación de la invención La presente invención se refiere a composiciones y a su uso para modular la ruta de señalización de Wnt. En una realización, la presente invención proporciona compuestos para inhibir la ruta de señalización de Wnt, y que presentan una estabilidad y solubilidad deseables.

En una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (1) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un

heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-6; R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, S (O) 2R10 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;

R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C (O) R10 , -LC (O) OR10, -L-C (O) NR8R9, OR9; -L-S (O) 2R10 o -L-S (O) 2NR8R9;

R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo;

R10 es alquilo C1-6 o -L-W; R11

y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; y

L es un enlace o (CR2) 1-4 en el que R es H o alquilo C1-6; W es cicloalquilo C3-7, arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y

n y q son independientemente 0-3. En una segunda realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) , en la que:

A... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto que tiene la fórmula (1) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: 5 A es X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12;

Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-6; R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, S (O) 2R10 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido 15 con halógeno; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C (O) R10 , -LC (O) OR10, -L-C (O) NR8R9, OR9; -L-S (O) 2R10 o -L-S (O) 2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo; R10 es alquilo C1-6 o -L-W; R11

y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; y

L es un enlace o (CR2) 1-4 en el que R es H o alquilo C1-6; W es cicloalquilo C3-7, arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y

n y q son independientemente 0-3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es o X es N, CH o CR6;

X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11;

X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12;

Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2

heteroátomos seleccionados de N, O y S; 10 R1, R2 y R3 son hidrógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;

R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) OR10 o -L-S (O) 2R10, en los que L es un enlace;

R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 15 forman un heterociclilo de 5-6 miembros;

R10 es alquilo C1-6;

R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y

n y q son 0-1.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto es de fórmula (2) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos de nitrógeno; y X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X, R1, R2, R3, R5, R7 y q son tal como se definen en la reivindicación 2.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que: X1, X2, X3 y X4 son CR11; y X5, X6, X7 y X8 son CR12, o uno de X5, X6, X7 y X8 es N y los demás son CR12; o en el que:

unodeX1, X2, X3 y X4es Nylos demás sonCR11;yX5, X6, X7y X8sonCR12, ounodeX5, X6, X7 y X8es Nylos demás son CR12; y

R11 y R12 son tal como se definen en la reivindicación 2.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho compuesto es de fórmula (2A) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es N, CH o CR6; Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2

heteroátomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; q es 0; R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) OR10 o -L-S (O) 2R10, en los que L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9

forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6; R11 es hidrógeno, halógeno o metilo; y R12 es hidrógeno o metilo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Z es fenilo no sustituido o sustituido con 1-2 halógenos, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C (O) R10 o -L-S (O) 2R10; piridinilo no sustituido o sustituido con alquilo C16 o NR8R9; piperazinilo no sustituido o en el que el resto -NH en dicho piperazinilo está sustituido con -L-C (O) R10 o L-C (O) OR10; 2-oxopiridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo;

R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman 2-oxo-pirrolidinilo;

R10 es alquilo C1-6; y

L es un enlace.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Z es piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X es CH o CR6; y R6 es halógeno, metilo

o trifluorometilo.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicho compuesto se selecciona de:

(continuación)

una sal farmacéutica aceptable de los mismos;

o en el que dicho compuesto se selecciona de: (continuación) (continuación)

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o en el que dicho compuesto se selecciona de:

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Compuesto que tiene la fórmula (3) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: en laqueA es X es N, CH o CR6;

B e Y son independientemente fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos de nitrógeno, en los que dicho fenilo no está sustituido o está sustituido con R7a y dicho heteroarilo de 6 miembros no está sustituido o está sustituido con R7b; o uno de B e Y es piridilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-6, y el otro es Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7d y es arilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo comprenden independientemente 12 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R1, R2 y R3 son hidrógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R5, R6 y R7c son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;

R7a y R7b son independientemente halógeno o alquilo C1-6; R7d es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) OR10 o -L-S (O) 2R10, en los que L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9

forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6; y n y q son 0-1.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que A es

y B e Y son fenilo; o uno de B e Y es piridilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-6, y el otro es Z es pirazinilo o fenilo sustituido con halógeno; y 15 R5 y q son tal como se definen en la reivindicación 10.

12. Compuesto según la reivindicación 10 u 11, en el que dicho compuesto se selecciona de:

(continuación)

una sal farmacéutica aceptable de los mismos.

13. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una 5 cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar (i) un trastorno mediado por Wnt y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico; en el que dicho trastorno es queloides, fibrosis, proteinuria, rechazo de injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoideo, retinopatía, degeneración 10 macular o un trastorno de proliferación celular asociado con actividad de señalización aberrante de Wnt; o (ii) un trastorno de proliferación celular y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico; en el que dicho trastorno es un trastorno de proliferación celular seleccionado del grupo de cáncer colorrectal, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas de esófago, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, neuroblastoma,

retinoblastoma, sarcoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor cerebral, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervicouterino y cáncer de próstata.

15. Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un agente quimioterápico.

16. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (2A) ,

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) o con un compuesto de fórmula (6)

en las que Xes N, CH oCR6;

Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; q es 0;

R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) OR10 o-L-S (O) 2R10, en los que L es un enlace;

R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6; R11 es hidrógeno, halógeno o metilo; y

R12 es hidrógeno o metilo; Q es un ácido orgánico o ácido inorgánico; y recuperar el compuesto de fórmula (2A) resultante en forma libre o como sal, y cuando se desee, convertir el

compuesto de fórmula (2A) obtenido en forma libre en la sal deseada, o una sal obtenida en forma libre.