Moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) y usos de los mismos.

Un compuesto de Fórmula I:

donde:

R1 es CF3, F o Cl;

R2 es H o metilo;

y

R3 es H o metilo;

o una sal, éster o acetato, formiato o benzoato derivado de un grupo funcional alcohol farmacéuticamenteaceptables

Moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) y usos de los mismos Solicitudes relacionadas Se reivindica el beneficio de la prioridad en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con nº de serie 61/008.731 de Lin Zhi, presentada el 21 de diciembre de 2007, titulada “SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS (SARM) AND USES THEREOF”.

Campo Se proporcionan en el presente documento compuestos moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) que se unen a los receptores de andrógenos y/o modulan la actividad de los receptores de andrógenos, y a los métodos para preparar y utilizar dichos compuestos. Se proporcionan también composiciones que incluyen dichos compuestos y los métodos para preparar y utilizar dichas composiciones.

Antecedentes Se ha determinado que determinados receptores intracelulares (IR) regulan la transcripción de determinados genes (por ejemplo, véase R. M. Evans, Science 240: 889 (1988) ) . Algunos de dichos IR son receptores esteroides, tales como receptores de andrógenos, receptores de estrógeno, receptores mineralocorticoides, y receptores de progesterona. La regulación génica de dichos receptores implica normalmente la unión de un IR mediante un ligando.

En determinados casos, un ligando se une a un IR, que forma un complejo receptor/ligando. Dicho complejo receptor/ligando puede a continuación translocarse al núcleo de una célula, donde este se une al ADN de una o más regiones reguladoras del gen. Una vez que se une al ADN de una región reguladora génica concreta, un complejo receptor/ligando puede modular la producción de la proteína codificada por este gen concreto. En determinados casos, un complejo de receptor/ligando de andrógenos regula la expresión de determinadas proteínas. En determinados casos, un complejo de receptor/ligando de andrógenos puede interactuar directamente con el ADN de una región reguladora concreta o con los otros factores de transcripción. En determinados casos, dichas interacciones dan como resultado una modulación de la activación de la transcripción.

Se ha utilizado el tratamiento con andrógenos para tratar una variedad de trastornos masculinos tales como los trastornos de la reproducción y el hipogonadismo masculino primario o secundario. Se han investigado numerosos agonistas de AR naturales o sintéticos para el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos, tales como enfermedades óseas, trastornos hematopoyéticos, enfermedades neuromusculares, enfermedades reumatológicas, debilidad muscular, y para el tratamiento sustitutivo de hormonas (HRT) , tal como la deficiencia en andrógenos femenina. Además, se utilizan antagonistas de AR, tales como flutamida y bicalutamida, para tratar el cáncer de próstata. La eficacia de los moduladores conocidos de receptores esteroideos se encuentra mitigada a menudo por su perfil de efectos secundarios no deseados, particularmente durante la administración a largo plazo. Por ejemplo, los efectos secundarios potenciales de la terapia de andrógenos para la mujer incluyen acné, ganancia de peso, vello facial y corporal en exceso, atenuación permanente de la voz, y cambios adversos en la proporción de lípidos.

En el hombre, los efectos adversos pueden incluir trastornos del sueño y de la respiración, policitemia, y represión de las lipoproteínas de alta densidad. Por tanto, existe una necesidad de compuestos que no presentes los efectos secundarios adversos. Está entre los objetos en el presente documento proporcionar dichos compuestos que modulan la actividad del receptor de andrógeno.

Resumen Se proporcionan compuestos para el uso en las composiciones y métodos para modular la actividad del receptor de andrógeno los compuestos proporcionados en el presente documento son moduladores selectivos del receptor de andrógeno o SARM. En particular, los SARM no esteroideos presentan beneficios terapéuticos pero no presentan 55 generalmente efectos andrógenos adversos, tales como agrandamiento de la próstata, acné, hirsutismo, virilización y masculinización. Los compuestos modulan selectivamente (agonizan o antagonizan) la función del AR, tal como de una manera selectiva del tejido, para producir los efectos de los andrógenos con o sin propiedades andrógenas negativas o no deseadas reducidas. Entre los compuestos proporcionados en el presente documento se encuentran agonistas del receptor de andrógeno. Entre los compuestos proporcionados en el presente documento están antagonistas del receptor de andrógeno. Entre los compuestos proporcionados en el presente documento se encuentran agonistas parciales del receptor de andrógeno.

Entre los compuestos proporcionados en el presente documento se presentan moduladores selectivos específicos del receptor de andrógeno. Pueden utilizarse como tratamiento oral de sustitución de la testosterona. Los 65 compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad agonista con valores de la CE50 generalmente inferiores a 1 micromolar. Los compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad antagonista con valores de la CI50 generalmente inferiores a 2 micromolar. Los SARM proporcionados en el presente documento se dirigen generalmente al tejido anabólico, tal como el tejido conectivo, incluyendo el tejido óseo y el tejido muscular, y se pueden utilizar para aumentar la masa de un tejido conectivo en un sujeto y para invertir la pérdida de tejido conectivo en un sujeto. Entre los trastornos que se pueden tratar se encuentran la debilidad muscular, la caquexia, la fragilidad y la osteoporosis, y otros trastornos musculares y óseos, incluyendo los enumerados a continuación.

Los compuestos proporcionados en el presente documento tienen una estructura de Fórmula I:

Fórmula I Fórmula II Fórmula III

donde R1 es CF3, F, o Cl; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno o metilo; se describen también compuestos que tienen una estructura de Fórmula II o Fórmula III, donde R4 es halógeno o haloalquilo inferior, particularmente CF3 o halógeno, y en particular, Cl o CF3; y R5 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, particularmente alquilo C1 a C4 o haloalquilo C1 a C4, y en particular, metilo, etilo o CF3. Se proporcionan también una sal, éster o un derivado de acetato, formiato o benzoato farmacéuticamente aceptables de un grupo funcional alcohol del compuesto de Fórmula I.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad agonista del receptor de andrógeno selectivo de tejido. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad antagonista del receptor de andrógeno selectivo de tejido. Se describen también en el presente documento compuestos de unión selectiva al receptor de andrógeno.

Los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar una o más enfermedades o dolencias mediadas por el receptor de andrógeno. Dichas dolencias y enfermedades incluyen las producidas por deficiencia de andrógenos y/o aquellas que se pueden mejorar mediante la administración de andrógenos. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar una o más enfermedades o dolencias sensibles a un agonista del receptor de andrógeno. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar una o más dolencias cuya etiología implica hipoactividad o subsensibilidad del receptor de andrógeno. En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar una o más enfermedades o dolencias sensibles a un antagonista del receptor de andrógeno. En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces en el tratamiento de una o más dolencias cuya etiología implica hiperactividad del receptor de andrógeno.

En algunos tejidos, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden presentar actividad agonista de AR y se pueden utilizar para tratar dolencias que están producidas por deficiencia de andrógenos o hipoactividad

o infrasensibilidad del receptor de andrógeno o pueden mejorarse mediante la sustitución de andrógenos o son sensibles al tratamiento con un agonista de AR. Dichas dolencias, incluyen, pero no se limitan a, envejecimiento de la piel; enfermedad de Alzheimer; anemias, tales como por ejemplo, anemia aplásica; anorexia; artritis, que incluye artritis inflamatoria, artritis reumatoide, osteoartritis y gota, arterioesclerosis; ateroesclerosis; enfermedad ósea, que incluye enfermedad ósea metastásica; daño o fractura ósea, tal como aceleración de la reparación de la fractura 45 ósea y/o estimulación de los osteoblastos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

Fórmula I

donde:

R1 es CF3, F o Cl;

R2es H o metilo; y R3 es H o metilo;

o una sal, éster o acetato, formiato o benzoato derivado de un grupo funcional alcohol farmacéuticamente aceptables 15

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se ha seleccionado entre:

el compuesto en donde R1 es CF3, R2 es H y R3 es H; el compuesto en donde R1 es CF3, R2 es H y R3 es metilo,

el compuesto en donde R1 es CF3, R2 es metilo y R3 es H, el compuesto en donde R1 es F, R2 es H y R3 es H; el compuesto en donde R1 es F, R2 es H y R3 es metilo, el compuesto en donde R1 es F, R2 es metilo y R3 es H, el compuesto en donde R1 es Cl, R2 es H y R3 es H;

el compuesto en donde R1 es Cl, R2 es H y R3 es metilo, y el compuesto en donde R1 es Cl, R2 es metilo y R3 es hidrógeno,

3. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

R, R-4- (2- (1-Hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidinil) -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- (2 (R) - (1 (S) -hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidinil) -2-trifluorometilbenzonitrilo; R, R, R-4- (2- (1-Hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) -5-metilpirrolidinil) -2-trifluorometil-benzonitrilo; 4- (2 (R) - (1 (S) -hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) -5 (R) -metilpirrolidinil) -2-trifluorometilbenzonitrilo; R, R-4- (2- (1-Hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidinil) -2-clorobenzonitrilo;

4- (2 (R) - (1 (S) -hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidinil) -2-clorobenzonitrilo; R, R, R-4- (2- (1-hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) -5-metilpirrolidinil) -2-clorobenzonitrilo; 4- (2 (R) - (1 (S) -hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) -5 (R) -metilpirrolidinil) -2-clorobenzonitrilo; R, R-4- (2- (1-hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidinil) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo; 4- (2 (R) - (1 (S) -hidroxil-2, 2, 2-trifluoroetil) -pirrolidinil) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo;

3-metil-4- ( (R) -2- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) pirrolidin-1-il) -2- (trifluoro-metil) benzonitrilo; 3-metil-4- ( (R) -2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) pirrolidin-1-il) -2- (trifluoro-metil) benzonitrilo; 3-metil-4- ( (2R, 5R) -2-metil-5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) -pirrolidin-1-il) -2- (trifluorometil) benzonitrilo; 2-fluoro-4- ( (2R, 5R) -2-metil-5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) -pirrolidin-1-il) -benzonitrilo; 2-fluoro-3-metil-4- ( (2R, 5R) -2-metil-5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) -pirrolidin-1-il) benzonitrilo;

2-fluoro-3-metil-4- ( (R) -2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) pirrolidin-1-il) -benzonitrilo; 2-fluoro-4- ( (R) -2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) pirrolidin-1-il) benzonitrilo; 2-cloro-4- ( (2R, 5R) -2-metil-5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) -pirrolidin-1-il) -benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4- ( (2R, 5R) -2-metil-5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) -pirrolidin-1-il) benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4- ( (R) -2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) pirrolidin-1-il) -benzonitrilo; y

2-cloro-4- ( (R) -2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) pirrolidin-1-il) -benzonitrilo;

o una sal, éster o acetato, formiato o benzoato derivado de un grupo funcional de alcohol del mismo farmacéuticamente aceptables 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un agonista selectivo del receptor de andrógeno o un 55 agonista parcial selectivo del receptor de andrógeno o es un agonista del receptor de andrógeno específico del tejido

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un antagonista selectivo del receptor de andrógeno o un antagonista del receptor de andrógeno específico del tejido

6. Una composición farmacéutica, que comprende

un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se formula para administración oral, rectal, transmucosal, intestinal, enteral, tópica, transdérmica, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular, parenteral, intravenosa, intramuscular, intramedular o subcutánea

7. La composición de la reivindicación 6, que comprende además uno o más de un principio activo seleccionado entre un estrógeno o un derivado de estrógeno, progestina o un derivado de progestina, un anti-estrógeno o un compuesto modulador selectivo del receptor de estrógeno, un antagonista del receptor de la integrina αvβ3, un activador del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPARγ) , un antagonista del receptor del calcio, factor de crecimiento de tipo insulina, un inhibidor de catepsina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la proteína quinasa p38, un derivado de prostaglandina, un bisfosfonato, vitamina K o un derivado de vitamina D, vitamina K o un derivado de vitamina K, un inhibidor de la ATPasa vacuolar del osteoclasto, un antagonista de la unión de VEGF a los receptores del osteoclasto y calcitonina.

8. Un compuesto de la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad, trastorno o dolencia causada por una deficiencia de andrógenos o una hipoactividad o disminución en la sensibilidad del receptor de andrógeno, o una enfermedad, trastorno o dolencia mejorada por un tratamiento de sustitución con andrógeno, o sensible al tratamiento con un agonista de AR.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el tratamiento, trastorno o dolencia se ha seleccionado entre envejecimiento de la piel; enfermedad de Alzheimer; anemia; anorexia; artritis; gota; arteriosclerosis; aterosclerosis; osteopatía; lesión ósea o fractura; obstáculos a la osteogénesis; reducción en la masa, densidad o crecimiento del hueso, debilidad ósea; trastornos musculoesqueléticos; caquexia; cáncer de mama y osteosarcoma; disfunción cardiaca; infarto de miocardio; hipertrofia cardiaca; insuficiencia cardíaca congestiva; cardiomiopatía; efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides. enfermedad de Crohn; retraso del crecimiento vinculado a la enfermedad de Crohn; síndrome de intestino corto; síndrome de intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; colitis ulcerosa; declive y deterioro cognitivo; demencia; pérdida de memoria a corto plazo; contracepción (masculina y femenina) ; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ; bronquitis crónica; disminución en la función pulmonar; enfisema; disminución de la libido en hombres y mujeres; depresión; nerviosismo, irritabilidad y/o estrés reducción en la energía mental y baja autoestima; motivación/asertividad reducida; dislipidemia; disfunción eréctil; fragilidad; declive funcional relacionado con la edad ("ARFD") en las personas mayores. deficiencia en la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; sustitución hormonal (masculina y femenina) ; hipercolesterolemia; hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensión; hiperandrogenemia; hipogonadismo (incluyendo primario y secundario) ; hipotermia (incluyendo la hipotermia tras la anestesia) . impotencia; resistencia a la insulina; diabetes de tipo 2; lipodistrofia; menopausia masculina; síndrome metabólico (síndrome X) ; pérdida de la fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de la masa muscular después de la cirugía; atrofia muscular; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades neuromusculares; disminución del recuento de plaquetas; trastornos de agregación plaquetaria; obesidad; osteoporosis; osteopenia; osteoporosis inducida por glucocorticoides; osteocondrodisplasias; enfermedad periodontal; síndrome premenstrual; síntomas posmenopáusicos en las mujeres; síndrome de Reaven; enfermedad reumatológica; sarcopenia; disfunción sexual masculina y femenina; disfunción eréctil; disminución del impulso sexual; disminución de la libido; estatura corta fisiológica, que incluye niños con deficiencia en la hormona del crecimiento y la estatura corta asociada a enfermedad crónica y retraso en el crecimiento asociado con la obesidad; deterioro dental; trombocitopenia; sequedad vaginal, vaginitis atrófica; disfunción ventricular; y pérdida muscular.

10. Un compuesto de la reivindicación 4 para producir un efecto en un sujeto, donde el efecto se ha seleccionado entre estímulo de la liberación pulsada de la hormona del crecimiento; mejora de la resistencia del hueso; mejora de la fuerza y/o el tono muscular; reducción de la grasa subcutánea; aumento del rendimiento atlético; atenuación o reversión de catabolismo proteico en respuesta a un traumatismo; mejora de la calidad de sueño; corrección del hiposomatotropismo relativo en la senescencia debido a la elevación en el sueño REM y una disminución de la latencia hasta REM. modificación del perfil lipídico; corrección de la deficiencia de andrógenos femenina. y corrección del declive de andrógenos masculino.

11. Un compuesto de la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad, trastorno o dolencia causada por la hiperactividad del receptor de andrógeno o una enfermedad, trastorno o dolencia sensible al tratamiento con un agonista de AR.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde el tratamiento, trastorno o dolencia se ha seleccionado entre acanthosis nigricans; acné; hiperandrogenismo suprarrenal; alopecia androgenética (calvicie de patrón masculino) ; adenomas y neoplasias de la próstata; cáncer metastásico avanzado de próstata; hiperplasia prostática benigna; cáncer de mama, vejiga, cerebro, endometrio, riñón, pulmón (cáncer de pulmón no microcítico) , ovarios, páncreas, próstata y piel; cánceres linfático; bulimia nervosa; síndrome de fatiga crónica (SFC) . mialgia crónica; síndrome de fatiga aguda; contrarrestar preeclampsia, eclampsia en el embarazo y parto prematuro; retraso en la cicatrización de

heridas; eritrocitosis; diabetes gestacional; hirsutismo; hiperinsulinemia; nesidioblastosis; hiperandrogenismo; hipercortisolismo; síndrome de Cushing; hiperpilosidad; infertilidad; irregularidad menstrual; hiperandrogenismo ovárico; síndrome de ovarios poliquísticos; seborrea; trastornos del sueño; apnea del sueño; y adiposidad visceral.