Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.

Un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionadosindependientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo opcionalmente condensado conun anillo aromático, parcialmente insaturado o saturado, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, conteniendocada anillo 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en laque Ar1 tiene m sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de entre -WRW; W es un enlace o esuna cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido, estando hasta dos unidades de metileno de Wopcional e independientemente reemplazadas por O, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -C(O)NR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-,-SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-;

RW es independientemente R', halo, ciano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OH,OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3, SCHF2, SEt,CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridilo), SO2NH2,SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, 2-metilpirrolilo, 3-fluoropirrolilo, 3,3-difluoropirrolilo, 3,3-dimetilpirrolilo, 2,5-dimetilpirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexilmetilamino)metilo, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 3-(4'-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph o NHSO2Me;

Z es -CH-, -CR1- o N;

m es 0-5;

k es 0-1;

cada R1 es independientemente X-RX.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/086562.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 130 WAVERLY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BINCH, HAYLEY, PIERCE, ALBERT, FANNING,LEV,T.,D, GROOTENHUIS,PETER,D.,J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/517 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P1/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos pancreáticos, p.ej. enzimas pancreáticas.
  • A61P25/16 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Medicamentos contra el Parkinson.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P3/06 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística Campo técnico de la invención Los transportadores de casetes de unión a ATT’ son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos y xenobióticos, así como de aniones. Son proteínas de membrana homólogas que se unen a y usan el trifosfato de adenosina (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de multirresistencia a fármacos (como la glicoproteína MDR1-P o la proteína de multirresistencia a fármacos MRP1) , que defienden a las células cancerosas malignas de los agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 de dichos transportadores y se han agrupado en 7 familias basándose su identidad de secuencia y función.

Un miembro de la familia de los transportadores de casetes de unión a ATP asociado comúnmente con la enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. El CFTR se expresa en diversos tipos celulares, incluyendo células de epitelios secretores y de absorción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte electrolítico por todo el cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR se compone de aproximadamente 1.480 aminoácidos que codifican una proteína formada por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno de ellos seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) polar con múltiples sitios de fosforilación que regula la actividad del canal y el tránsito celular.

El gen que codifica el CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregor y , R. J. et al., (1990) Nature 347: 382386; Rich, D. P. et al., (1990) Nature 347: 358-362) , (Riordan, J. R. et al., (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que provocan fibrosis quística (“FQ”) , la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 lactantes en Estados Unidos. Dentro de la población estadounidense general, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la FQ padecen los efectos debilitantes y mortales de la fibrosis quística, incluyendo la enfermedad pulmonar crónica.

En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresado endógenamente en los epitelios respiratorios conducen a una reducción de la secreción apical de aniones que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluido. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a un aumento de la acumulación de moco en el pulmón y a las infecciones microbianas acompañantes que, en ultima instancia, causan la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen normalmente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, provoca la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles, habiendo una disminución de la fertilidad entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los graves efectos de las dos copias del gen asociado a la fibrosis quística, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación como consecuencia de la diarrea - lo que quizás explique la frecuencia relativamente elevada del gen de la FQ dentro de la población.

El análisis de secuencia del gen de CFTR de los cromosomas de la FQ ha revelado diversas mutaciones causantes de la enfermedad (Cutting, G. R. et al., (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al., (1990) Cell 61: 863:870; y Kerem, B-S. et al., (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 87:84478451) . Hasta la fecha, se han identificado más de 1.000 mutaciones causantes de la enfermedad en el gen de la fibrosis quística (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) . La mutación más frecuente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y se denomina comúnmente ΔF508-CFTR. Esta mutación aparece en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave. Otra mutación, la G551D-CFTR, implica la sustitución de Gly con Asp en la posición 551.

La mutación en CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado de ello, el número de canales presentes en la membrana es bastante menor del observado en las células que expresan CFTR de tipo natural. Además de la alteración del tránsito, la mutación produce una apertura y un cierre defectuosos de los canales. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana, y la apertura y cierre defectuosos conducen a una reducción del transporte de los aniones a través de los epitelios, que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990) , FASEB J. 4: 2709-2727) . Sin embargo, los estudios han demostrado que los números reducidos de CFTR mutado en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo natural. (Dalemans et al., (1991) , Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Además de ΔF508-CFTR y G551D-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en el CFTR que producen un tránsito, una síntesis y/o una apertura y un cierre defectuosos de los canales se podrían regular positiva o negativamente para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o su gravedad.

Aunque el CFTR transporta diversas moléculas además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones, cloruro y bicarbonato) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.

Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl - expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario del cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación del cloruro intracelular, que después puede abandonar pasivamente la célula a través de los canales del Cl -, produciendo un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl -/K+, la bomba de Na+- K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción del cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de diminutos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo del sodio y cloruro.

Existe la hipótesis de que el transporte defectuoso del bicarbonato debido a las mutaciones en CFTR provoca defectos en ciertas funciones secretoras. Véase, por ejemplo, "Cystic fibrosis: impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis, " Paul M. Quinton Lancet 2008; 372:415-417.

Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. El CFTR regula el flujo de cloruro y bicarbonato a través de los epitelios de muchas células para controlar el movimiento de fluidos, la solubilización de proteínas, la viscosidad del moco y la actividad enzimática. Los defectos en el CFTR pueden provocar el bloqueo de las vías respiratorias o conductos en muchos órganos, incluyendo el hígado y el páncreas. Cualquier enfermedad que implique el espesamiento del moco, una regulación defectuosa de los fluidos, un aclaramiento... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un anillo aromático, parcialmente insaturado o saturado, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, conteniendo cada anillo 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Ar1 tiene m sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de entre -WRW; W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido, estando hasta dos unidades de metileno de W opcional e independientemente reemplazadas por O, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -C (O) NR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, -NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- o -NR’SO2NR’-; RW es independientemente R’, halo, ciano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH (Me) 2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OH, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N (Me) 2, NHEt, N (Et) 2, C (O) CH3, C (O) Ph, C (O) NH2, SPh, SO2- (amino-piridilo) , SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, 2-metilpirrolilo, 3-fluoropirrolilo, 3, 3difluoropirrolilo, 3, 3-dimetilpirrolilo, 2, 5-dimetilpirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexilmetilamino) metilo, 4-metil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H[1, 2, 4]triazol-3-ilo, 3- (4’-clorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo, NHC (O) Me, NHC (O) Et, NHC (O) Ph o NHSO2Me; Z es -CH-, -CR1- o N; m es 0-5; k es 0-1; cada R1 es independientemente X-RX; X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido, estando hasta dos unidades de metileno de X opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, -NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- o -NR’SO2NR’-; RX es independientemente R’, halo, NO2, CN, CF3 o OCF3; R4 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RX; R’ se selecciona independientemente de entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre un grupo alifático C1-C8, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R’ se toman junto con el/los átomo/s con el que/los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar1 se selecciona de entre:

en el que el anillo A1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o A1 y A2, conjuntamente, son un anillo aromático, bicíclico o tricíclico, de 8-14 miembros, conteniendo cada anillo 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A1 es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno; o en el que A1 es un fenilo opcionalmente sustituido; o en el que A2 es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en el que A2 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en el que A2 es un anillo aromático de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno; o en el que A2 está seleccionado de entre:

en el que el anillo A2 está condensado con el anillo A1 a través de dos átomos adyacentes de los anillos.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno; o en el que R1 es alquilo C1-C3; o en 5 el que R1 es metilo; o en el que R1 es etilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada aparición de WRW es independientemente -alquilo C1-C3, t-butilo, perhaloalquilo C1-C3, -OH, -O (alquilo C1-C3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, - Br o -COOR’, -COR’, -O (CH2) 2N (R’) (R’) , -O (CH2) N (R’) (R’) , -CON (R’) (R’) , - (CH2) 2OR’, - (CH2) OR’, anillo heterocíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, grupo cicloalifático de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, anillo aromático monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, arilsulfona opcionalmente sustituido, anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, - N (R’) (R’) , - (CH2) 2N (R’) (R’) , -C=CCH2N (R’) (R’) o - (CH2) N (R’) (R’) .

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene la fórmula IIA o la fórmula IIB:

IIB;

o en donde dicho compuesto tiene la fórmula IIIA, fórmula IIIB, fórmula IIIC, fórmula IIID o fórmula IIIE:

en las que:

cada X1, X2, X3, X4 y X5 están independientemente seleccionados de entre CH o N; y X6 es O, S o NR’.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que cada X1, X2, X3, X4 y X5 de la fórmula IIIA es CH; o en el que X1, X2, X3, X4 y X5 tomados conjuntamente en el compuesto de fórmula IIIA son un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de entre piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; o en el que X1, X2, X3 o X5, tomados junto con el anillo A2 en los compuestos de fórmula IIIB o fórmula IIIC son un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de entre:

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene la fórmula IVA.

en donde dicho compuesto tiene la fórmula IVB o la fórmula IVC:

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el anillo A2 de fórmula IVB o IVC es un anillo 10 saturado, insaturado o aromático opcionalmente sustituido de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos seleccionados de

entre O, S o N; o en el que dicho compuesto tiene la fórmula VA-1:

en la que cada WRW2 y WRW4 está independientemente seleccionado de entre hidrógeno, CN, CF3, OCF3, halo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalifático de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-C10 o heterocíclico C3-C7,

teniendo dicho heteroarilo o heterocíclico hasta 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N; en la que dichos WRW2 y WRW4 están independiente y opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de entre -OR’, -CF3, -OCF3, SR’, S (O) R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’, -O (CH2) 2N (R’) (R’) , -O (CH2) N (R’) (R’) , -CON (R’) (R’) , - (CH2) 2OR’, - (CH2) OR’, CH2CN, fenilo o fenoxi opcionalmente sustituidos, -N (R’) (R’) , -NR’C (O) OR’, -NR’C (O) R’, - (CH2) 2N (R’) (R’) o - (CH2) N (R’) (R’) ; y

WRW5 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR’, N (R’) 2, -NHC (O) R’, -NHC (O) OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, CH2N (R’) 2, C (O) OR’, C (O) N (R’) 2, SO2NHR’, SO2N (R’) 2, OSO2N (R’) 2, OSO2CF3 o CH2NHC (O) OR’.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho compuesto tiene la fórmula VA-2:

en la que:

el anillo B es un anillo heterocíclico o heteroarilo, monocíclico o bicíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta n apariciones de -Q-RQ, Q es W; RQ es RW;

m es 0-4; y n es 0-4; o en la que dicho compuesto tiene la fórmula VA-3:

en la que:

Q es W;

RQ es RW; m es 0-4; y n es 0-4.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho compuesto tiene la fórmula VB-1:

en la que:

RW1 es hidrógeno o alifático en C1-C6;

cada RW3 es hidrógeno o alifático en C1-C6; u, opcionalmente, ambos RW3 tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico o cicloalquilo C3-C6 que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O, S o NR’, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes WRW; y m es 0-4.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que WRW1 es hidrógeno, alifático en C1-C6, C (O) -alifático en C1-C6 o C (O) O-alifático en C1-C6; o en el que cada RW3 es hidrógeno, alquilo C1-C4; o ambos RW3 tomados conjuntamente forman un anillo cicloalifático C3-C6 o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, estando dicho anillo cicloalifático o heterocíclico opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de entre WRW1.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho compuesto tiene la fórmula VB-2:

en la que:

el anillo A2 es un fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, en la que el anillo A2 y el anillo fenilo condensados entre sí tienen hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre WRW; y

m es 0-4,

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el anillo A2 es un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de entre pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazolilo; o en el que el anillo A2 está seleccionado de entre:

estando dicho anillo opcionalmente sustituido.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicho compuesto tiene la fórmula VB-3:

en la que:

G4 es hidrógeno, halo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alifático en C1-C6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C6 o un fenilo; en la que G4 está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes WRW; estando hasta dos unidades de metileno de dicho alifático en C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente reemplazados por -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- o -NR’SO2NR’-; G5 es hidrógeno, CN o un alifático en C1-C6 opcionalmente sustituido; en la que dicho sistema de anillo indol anillo está además opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre WRW.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que G4 es hidrógeno y G5 es alifático en C1-C6, en el que dicho alifático está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, ciano o CF3; y estando hasta dos unidades de metileno de dicho alifático en C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- o -NR’SO2NR’-; o en el que G4 es hidrógeno y G5 es ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, cianometilo, metoxietilo, CH2C (O) OMe, (CH2) 2-NHC (O) O-terc-But, o ciclopentilo; o en el que G5 es hidrógeno, CN o CF3 y G4 es halo, alifático en C1-C6 o fenilo, estando dicho alifático o fenilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, halo, ciano o CF3, estando hasta dos unidades de metileno de dicho alifático en C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente reemplazados por -CO-, - CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- o -NR’SO2NR’-; o en el que G5 es hidrógeno, CN o CF3 y G4 es halo, etoxicarbonilo, t-butilo, 2metoxifenilo, 2-etoxifenilo, (4-C (O) NH (CH2) 2-NMe2) -fenilo, 2-metoxi-4-cloro-fenilo, piridin-3-ilo, 4-isopropilfenilo, 2, 6dimetoxifenilo, sec-butilaminocarbonilo, etilo, t-butilo o piperidin-1-ilcarbonilo.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto está seleccionado de entre N- (2, 4di-terc-butil-5-hidroxifenil) -2-metil-7-oxo-4, 7-dihidropirazolo[1, 5-a]pirimidin-6-carboxamida, N- (3-terc-butil-1H-indol-6il}-7-oxo-4, 7-di-hidropirazolo[1, 5-a]pirimidin-6-carboxamida, N- (4- (3, 3-dimetilpirrolidin-1-il) -2- (trifluorometil) fenil) -7metil-4-oxo-1, 4-dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida, N- (5-terc-butil-1H-indol-6-il) -2-metil-7-oxo-4, 7dihidropirazolo[1, 5-a]pirimidin-6-carboxamida, N- (5-terc-butil-1H-indol-6-il) -7-oxo-4, 7-dihidropirazolo[1, 5-a]pirimidin-6carboxamida, N- (2, 4-di-terc-butil-5-hidroxifenil) -7-oxo-4, 7-dihidropirazolo[1, 5-a]pirimidin-6-carboxamida, 7-etil-4-oxoN- (3- (trifluorometil) -1H-indol-6-il) -1, 4-dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida, 7-oxo-N- (5- (trifluorometil) -1H-indol6-il) -4, 7-dihidropirazolo[1, 5-a]pirimidin-6-carboxamida, N- (1H-indol-6-il) -2-metil-7-oxo-4, 7-dihidropirazolo[1, 5a]pirimidin-6-carboxamida, N- (3-terc-butil-1H-indol-6-il) -7-etil-4-oxo-1, 4-dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida, 7-etil-4-oxo-N- (5- (trifluorometil) -1H-indol-6-il) -1, 4-di-hidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida, 7-etil-N- (2-fluoro-5hidroxi-4- (1-metilciclohexil) fenil) -4-oxo-1, 4-dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida, 7-oxo-N- (4- (pirrolidin-1-il) -2 (trifluorometil) fenil) -4, 7-di-hidropirazolo[1, 5-a]pirimidin-6-carboxamida, N- (2-fluoro-5-hidroxi-4- (1-metilciclohexil) fenil) 7-metil-4-oxo-1, 4-dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida, N- (4-ciclopentil-5-hidroxi-2- (trifluorometil) fenil) -7-metil4-oxo-1, 4-dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida, N- (2, 4-di-terc-butil-5-hidroxifenil) -7-etil-4-oxo-1, 4dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida, 7-metil-4-oxo-N- (3-{trifluorometil) -1H-indol-6-il) -1, 4-dihidropirrolo[1, 2a]pirimidin-3-carboxamida, N- (4-ciclopentil-5-hidroxi-2-metilfenil) -7-metil-4-oxo-1, 4-dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3carboxamida o N- (2-ciano-4-ciclopentil-5-hidroxifenil) -7-metil-4-oxo-1, 4-dihidropirrolo[1, 2-a]pirimidin-3-carboxamida.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptables.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicha composición comprende un agente adicional seleccionado de entre un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfectivo, un agente antiinflamatorio, modulador de CFTR o un agente nutricional.

21. Un procedimiento de modulación de la actividad de CFTR in vitro que comprende la etapa de poner en contacto dicho CFTR con un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un anillo aromático, parcialmente insaturado o saturado, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, conteniendo cada anillo 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Ar1 tiene m sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de entre -WRW; W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido, estando hasta dos unidades de metileno de W opcional e independientemente reemplazadas por O, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR’-, -CONR’NR’, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -C (O) NR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, -NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- o -NR’SO2NR’-; RW es independientemente R’, halo, ciano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH (Me) 2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OH, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N (Me) 2, NHEt, N (Et) 2, C (O) CH3, C (O) Ph, C (O) NH2, SPh, SO2- (amino-piridilo) , SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexil-metilamino) metilo, 4-metil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H[1, 2, 4]triazol-3-ilo, 3- (4’-clorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo, NHC (O) Me, NHC (O) Et, NHC (O) Ph o NHSO2Me; Z es -CH-, -CR1- o N; m es 0-5; k es 0-1; cada R1 es independientemente X-RX; X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido, estando hasta dos unidades de metileno de X opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, -NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- o -NR’SO2NR’-; RX es independientemente R’, halo, NO2, CN, CF3 o OCF3; R4 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RX; R’ se selecciona independientemente de entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre un grupo alifático C1-C8, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R’ se toman junto con el/los átomo/s con el que/los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

22. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad está seleccionada de entre fibrosis quística, asma, EPOC inducida por el humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD) , enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmunar alérgica (ABPA) , enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo I, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica) , enfermedad de Fabr y , enfermedad de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o síndrome de Sjögren.

23. Un kit para su uso en la medición de la actividad de CFTR o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende:

(i) una composición que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1;

(ii) instrucciones para:

a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo.

24. El kit de la reivindicación 23, que comprende además instrucciones para:

a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR o fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional y

c) comparar la actividad del CFTR en presencia del compuesto adicional con la densidad de CFTR en presencia de una composición de fórmula I.


 

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