Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

R3 es -ZAR5, en el que cada ZA es, de manera independiente, un enlace o una cadena alifática lineal o ramificadaC1-6 no sustituida, y R5 es un arilo o un heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, o R5es un grupo cicloalifático de 3 a 6 miembros sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados, de maneraindependiente, de entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada R1 es, de manera independiente, -X-RA, en el que cada X es, de manera independiente, un enlace o unacadena alifática lineal o ramificada C1-6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de carbono de Xestán reemplazadas opcional e independientemente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2- -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-,-NR'SO2- o -NR'SO2NR'-;

RA es, de manera independiente, R', halo, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3;

cada R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre un un anillo alifático C1-8monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema deanillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8 a 12 miembros que tiene de 0a 5 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dosapariciones de R se toman junto con el/los átomo/s al/a los que está/están unido/s para formar un anillomonocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3 a 12 miembrosopcionalmente sustituido que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entrenitrógeno, oxígeno o azufre;

R2 es hidrógeno;

R4 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RA; y

cada Z1 o Z2 es, de manera independiente, -CH-, -CR1- o N, y al menos uno de entre Z1 o Z2 es N.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/076376.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 50 Northern Avenue Boston, MA 02210 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BINCH, HAYLEY, FANNING,LEV,T.,D, GROOTENHUIS,PETER,D.,J, ZHOU,Jinglan, HADIDA RUAH,SARA S, HAZLEWOOD,ANNA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4375 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2445442_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ("CFTR") , a composiciones de los mismos y a métodos con los mismos. La presente invención también se refiere a los compuestos de la invención para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por el CFTR.

Antecedentes de la invención Los transportadores ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos y xenobióticos, así como de aniones. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen a y usan el trifosfato de adenosina (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de multirresistencia a fármacos (como la glicoproteína MDR1-P o la proteína de multirresistencia a fármacos MRP1) , que defienden a las células cancerosas malignas de los agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 transportadores ABC y se han agrupado en 7 familias basándose en su identidad de secuencia y función.

Los transportadores ABC regulan una variedad de importantes papeles fisiológicos dentro del organismo y proporcionan una defensa frente a compuestos ambientales dañinos. Debido a esto, representan posibles dianas farmacológicas importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con los defectos en el transportador, la prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana y la intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad de los transportadores ABC pueda ser beneficiosa Un miembro de la familia de los transportadores ABC asociado comúnmente con la enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. El CFTR se expresa en una variedad de tipos celulares, incluyendo células de epitelios secretores y de absorción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de los electrolitos por todo el organismo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR se compone de aproximadamente 1.480 aminoácidos que codifican una proteína 35 formada por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno de ellos seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) , polar, con múltiples sitios de fosforilación que regula la actividad del canal y el tránsito celular.

El gen que codifica el CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregor y , R. J. et al., (1990) Nature 347: 382386; Rich, D. P. et al., (1990) Nature 347: 358-362) , (Riordan, J. R. et al., (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que provocan fibrosis quística (“FQ”) , la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 niños en Estados Unidos. Dentro de la población estadounidense general, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen 45 asociado a la FQ padecen los efectos debilitantes y mortales de la fibrosis quística, incluyendo la enfermedad pulmonar crónica.

En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresado endógenamente en los epitelios respiratorios conducen a una reducción de la secreción apical de aniones que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluido. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a un aumento de la acumulación de moco en el pulmón y a las infecciones microbianas acompañantes que, en ultima instancia, provocan la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen normalmente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, provocan la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles, habiendo una disminución de la fertilidad

entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los graves efectos producidos por las dos copias del gen asociado a la fibrosis quística, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación como consecuencia de la diarrea - lo que quizás explique la frecuencia relativamente elevada del gen de la FQ dentro de la población.

El análisis de secuencia del gen de CFTR de los cromosomas de la FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de la enfermedad (Cutting, G. R. et al., (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al., (1990) Cell 61: 863:870; y Kerem, B-S. et al., (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 87:8447-8451) . Hasta la fecha, se han identificado más de 1.000 mutaciones causantes de la enfermedad en el gen de la fibrosis quística (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) . La mutación más frecuente es una eliminación 65 de la fenilalanina de la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y se denomina comúnmente ΔF508-CFTR. Esta mutación aparece en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave.

La eliminación del resto 508 de ΔF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto produce la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE y transitar hacia la membrana plasmática. Como 5 resultado de ello, el número de canales presentes en la membrana es bastante menor del observado en las células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además de la alteración del tránsito, la mutación produce una apertura y un cierre defectuosos de los canales. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana, y la apertura y cierre defectuosos conducen a una reducción del transporte de los aniones a través de los epitelios, que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990) , FASEB J. 4: 2709-2727) . Sin embargo, los estudios han demostrado que los números reducidos de ΔF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans et al., (1991) , Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Además de ΔF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en el CFTR que producen un tránsito, una síntesis y/o una apertura y un cierre defectuosos de los canales se podrían supra- o infrarregular para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o su gravedad.

Aunque el CFTR transporta una variedad de moléculas además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.

Estos elementos trabajan conjuntamente para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad

coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario del cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación del cloruro intracelular, que después puede abandonar pasivamente la célula a través de los canales del Cl -, produciendo un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+- K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción del cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de diminutos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo del sodio y cloruro.

Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R3 es -ZAR5, en el que cada ZA es, de manera independiente, un enlace o una cadena alifática lineal o ramificada C1-6 no sustituida, y R5 es un arilo o un heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, o R5

es un grupo cicloalifático de 3 a 6 miembros sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados, de manera independiente, de entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R1 es, de manera independiente, -X-RA, en el que cada X es, de manera independiente, un enlace o una cadena alifática lineal o ramificada C1-6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de carbono de X están reemplazadas opcional e independientemente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-

OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2- o -NR'SO2NR'-; RA es, de manera independiente, R', halo, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3; cada R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre un un anillo alifático C1-8 monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R se toman junto con el/los átomo/s al/a los que está/están unido/s para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RA; y cada Z1 o Z2 es, de manera independiente, -CH-, -CR1- o N, y al menos uno de entre Z1 o Z2 es N.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona de entre:

en las que el anillo A1 es un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo A1 es un cicloalifático de 3 a 6 miembros sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de manera independiente de entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o A1 y A2 forman conjuntamente un anillo aromático, bicíclico o tricíclico, de 8 a 14 miembros;

en donde cada anillo contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A1 es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 0 a 4 heteroátomos, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno o en el que A1

es un fenilo opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A2 es un anillo aromático de 6 miembros

opcionalmente sustituido que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre 5 nitrógeno, oxígeno o azufre.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A2 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en particular, A2 es un anillo aromático de 5 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A2 está seleccionado de entre:

en los que A2 está condensado con el anillo A1 a través de dos átomos adyacentes de los anillos.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IIA o IIB.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IIA, fórmula IIIB, fórmula IIIC, fórmula IIID o fórmula IIIE.

en las que:

cada X1, X2, X3, X4 y X5 están seleccionados, de manera independiente, de entre CH o N; y X6 es O, S o NR'.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que cada X1, X2, X3, X4 y X5 de la formula IIIA es CH o en el que X1, X2, X3, X4 y X5 tomados conjuntamente en un compuesto de fórmula IIIA es un anillo opcionalmente 10 sustituido seleccionado de entre piridilo, pirazinilo o pirimidinilo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que X1, X2, X3, X4, X5 o X6, tomados junto con el anillo A2 en los compuestos de fórmula IIIB, fórmula IIIB', fórmula IIIC, fórmula IIIC', fórmula IIID, fórmula IIID' es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de entre:

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IVA, fórmula IVB o fórmula IVC.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el anillo A2 es un anillo de 5 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático, opcionalmente sustituido, con de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VA-1:

en la que cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado de manera independiente de entre hidrógeno, CN, CF3, OCF3, halo, alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifático de 3 a 12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10 o heterocíclico C3-7, teniendo dicho heteroarilo o heterocíclico hasta 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde dichos WRW2 y WRW4 están independiente y opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de entre -OR’, -CF3, -OCF3, SR’, S (O) R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’, -O (CH2) 2N (R’) (R’) , -O (CH2) N (R’) (R’) , -CON (R’) (R’) , - (CH2) 2OR’, - (CH2) OR’, -CH2CN, fenilo o fenoxi opcionalmente sustituido, -N (R’) (R’) , -NR’C (O) OR’, -NR’C (O) R’, - (CH2) 2N (R’) (R’) o - (CH2) N (R’) (R’) ; y WRW5 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, -OH, -NH2, CN, CHF2, NHR’, N (R’) 2, -NHC (O) R’, -NHC (O) OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, CH2N (R’) 2, C (O) OR’, C (O) N (R’) 2, SO2NHR’, SO2N (R’) 2, OSO2N (R’) 2, OSO2CF3 o CH2NHC (O) OR’.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto está seleccionado de la Tabla 1.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y

un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptables. 20

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha composición comprende un agente adicional seleccionado de entre un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, modulador de CFTR o un agente nutricional.

17. Un método in vitro de modulación de la actividad de CFTR que comprende la etapa de poner en contacto dicho CFTR con un compuesto de fórmula (I) :

o una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R3 es -ZAR5, en el que cada ZA es, de manera independiente, un enlace o una cadena alifática lineal o ramificada C1-6 no sustituida, y R5 es un arilo o un heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, o R5 es un grupo cicloalifático de 3 a 6 miembros sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados, de manera independiente, de entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R1 es, de manera independiente, -X-RA, en el que cada X es, de manera independiente, un enlace o una cadena alifática lineal o ramificada C1-6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de carbono de X están reemplazadas opcional e independientemente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-,

- NR'SO2- o -NR'SO2NR'-; RA es, de manera independiente, R', halo, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3; cada R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre un grupo alifático C1-8, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a

3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R se toman junto con el/los átomo/s al/a los que está/están unido/s para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3 a 12 miembros que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RA; y cada Z1 o Z2 es, de manera independiente, -CH-, -CR1- o N, y al menos uno de entre Z1 o Z2 es N.

18. Un compuesto de fórmula I de la reivindicación 17 de la composición farmacéutica de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento o en la reducción de la gravedad de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad está seleccionada de entre fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1,

abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth,

enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica) , enfermedad de Fabr y , síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sjögren.


 

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