MODULADORES DEL RECEPTOR DE LA VITAMINA D.

El Receptor de la Vitamina D (VDR) es un factor de transcripción dependiente de ligando que pertenece a la superfamilia de los receptores hormonales nucleares. La proteína VDR tiene 427 aminoácidos con un peso molecular de -50 kDa. El ligando VDR, 1,25-dihidroxivitamina D3 (la forma hormonalmente activa de la Vitamina D) cumple su acción mediante su interacción con el receptor nuclear conocido como receptor de la Vitamina D ("VDR"). El ligando VDR, 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH) 2D3) actúa sobre una gran variedad de tejidos y células, relacionados y no relacionados con la homeostasis del calcio y el fosfato. La actividad de 1,25-dihidroxivitamina D3 en diversos sistemas sugiere una amplia aplicabilidad clínica. Sin embargo, el uso de ligandos VDR convencionales se ve afectado por su toxicidad asociada, a saber, hipercalcemia (calcio en suero elevado). Actualmente, 1,25(OH) 2D3, comercializada como agente farmacéutico Rocaltrol® (producto de Hoffmann-La Roche) se administra a pacientes con deficiencia renal sometidos a diálisis renal crónica para tratar la hipocalcemia y la enfermedad ósea metabólica resultante. Otros agentes terapéuticos, como por ejemplo Calcipotriol® (análogo sintético de 1,25(OH) 2D3 ), exhiben una mayor separación de afinidad ligante sobre VDR de la actividad hipercalcémica. Las modificaciones químicas de 1,25(OH) 2D 3 han producido análogos con efectos atenuados de movilización de calcio (R. Bouillon et. al., Endocrine Rev. 1995, 16, 200-257). Uno de estos análogos, el agente farmacéutico Dovonex® (producto de Bristol-Meyers Squibb Co.), se usa actualmente en Europa y los Estados Unidos como tratamiento tópico para la psoriasis leve a moderada (K. Kragballe et. al., Br. J. Dermatol. 1988, 119, 223-230). En la publicación, Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, de Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M. F., Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1661-1679, se describen otras imitaciones de la Vitamina D3. Si bien se ha logrado cierto grado de separación entre la acción benéfica y los efectos (calcémicos) de aumento del calcio con estos ligandos VDR, hasta la fecha la separación no ha sido suficiente para permitir la administración oral para tratar trastornos como por ejemplo, la osteoporosis, el cáncer, la leucemia y la psoriasis aguda. Un ejemplo de una clase importante de trastorno que podría beneficiarse de la eficacia biológica mediada por VDR en ausencia de hipercalcemia es la osteoporosis. La osteoporosis es un trastorno sistémico caracterizado por la disminución de masa ósea y la deterioración microarquitectural del tejido óseo que conlleva fragilidad ósea y mayor susceptibilidad a las fracturas de cadera, columna y muñeca (Organización Mundial de la Salud WHO 1994). La osteoporosis afecta a unos 75 millones de personas en los Estados Unidos, Europa y Japón. En los últimos años, se han introducido diversas terapias antiresorptivas. Estas incluyen bisfosfonatos, terapia de reemplazo hormonal (HRT), un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y calcitoninas. Estos tratamientos reducen la resorción ósea y la formación ósea y aumentan la densidad ósea. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos aumenta el volumen óseo real ni puede recuperar la arquitectura ósea perdida. Otro trastorno importante que podría beneficiarse de la actividad biológica mediada por VDR es la psoriasis. La psoriasis es una de las enfermedades dermatológicas más comunes y es una afección crónica de inflamación de la piel que se caracteriza por eritematosis, pápulas claramente demarcadas y placas redondeadas cubiertas por escama micáceas plateadas. Se han sintetizado ligandos VDR sintéticos con potencial calcémico reducido. Por ejemplo, una clase de compuestos bis-fenol establecidos para imitar 1, 25-dihidroxivitamina D3 se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,218,430 y el artículo: Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1, 25-Dihydroxyvitamin D3 por Marcus F. Boehm, et. al., Chemistry & Biology 1999, Vol 6, No. 5, págs. 265-275. Los ligandos VDR sintéticos que tienen un núcleo aril-tiofeno se describen en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos SN 60/384,151, presentada el 29 de mayo de 2002 (WO 03/101,978), y los ligandos VDR sintéticos que tienen un núcleo aril-naftalino se describen en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos SN 60/637,930, presentada el 21 de diciembre de 2004. Existe la necesidad de contar con tratamientos mejorados que utilicen agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que imiten la 1, 25-dihidroxivitamina D 3 para estimular la formación ósea, restaurar la calidad ósea y tratar otras enfermedades sin la desventaja concomitante de la hipercalcemia. 2   Sumario de la invención Se ha encontrado que los compuestos nuevos que tienen un núcleo fenil-benzoxazol de fórmula "(XP)" son efectivos como moduladores del Receptor de la Vitamina D (VDRM): La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades farmacéuticamente efectivas de compuestos de fórmula C1-C16 o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éster de estos, solos o en combinación, junto con vehículos y/o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables. Los ligandos VDR sintéticos que tienen un núcleo benzofurano se describen en WO 05/51938, publicada el 6 de septiembre de 2005. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para tratamiento o prevención de la osteoporosis que contiene cantidades farmacéuticamente efectivas del compuesto modulador del receptor de la vitamina D de fórmula C1-C16 solo o junto con cantidades farmacéuticamente efectivas de coagentes utilizados convencionalmente para el tratamiento de la osteoporosis. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para tratamiento o prevención de la psoriasis que contiene cantidades farmacéuticamente efectivas del compuesto modulador del receptor de la vitamina D de fórmula C1-C16 solo o junto con cantidades farmacéuticamente efectivas de coagentes utilizados convencionalmente para el tratamiento de la psoriasis. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para tratamiento o prevención del cáncer de próstata que contiene cantidades farmacéuticamente efectivas del compuesto modulador del receptor de la vitamina D de fórmula C1-C16 solo o junto con cantidades farmacéuticamente efectivas de co-agentes utilizados convencionalmente para el tratamiento del cáncer de próstata. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula C1-C16 para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de acné, queratosis actínica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, diabetes autoinmune inducida, hiperplasia prostática benigna, cáncer de vejiga, curado de fractura ósea, cáncer de mama, enfermedad de Crohn, cáncer de próstata, cáncer de colon, diabetes Tipo 1, rechazo receptor-injerto, hipercalcemia, diabetes Tipo II, leucemia, esclerosis múltiple, secreción sebácea insuficiente, osteomalacia, osteoporosis, firmeza dérmica insuficiente, enfermedad periodontal, hidratación dérmica insuficiente, síndrome mielodisplástico, artritis psoriática, psoriasis, osteodistrofia renal, artritis reumatoidea, escleroderma, dermatitis seborreica, cáncer de piel, eritematosis de lupus sistémico, daño de las células de la piel por vesicantes mostaza, colitis ulcerativa y arrugas. Descripción detallada de la invención Definiciones: El término absceso se refiere a complicaciones adversas asociadas, con frecuencia, con la cirugía, trauma o enfermedades que predisponen al receptor a formar abscesos a partir de linfocitos bacterianos encapsulados, macrófagos, etc. El término adhesión se refiere a la unión adversa y anormal de superficies normalmente separadas debido a la formación de nuevos tejidos fibrosos resultantes de un proceso inflamatorio. El término compuesto de la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula C1-C16 o como se indica como productos de los ejemplos o esquemas de síntesis descritos en la presente. El término ingrediente activo significa un compuesto de la invención. El término mostaza incluye tanto las mostazas de azufre como las mostazas de nitrógeno, solas o en cualquier combinación. Ejemplos de estos compuestos son los vesicantes; azufre de bis(2-cloroetil) (símbolo de agente 3   químico HD), C1(CH 2) 2S(CH 2) 2Cl 1,2-bis(2-cloroetiltio)etano (símbolo de agente químico Q), Cl(CH 2) 2S(CH 2) 2S(CH 2)2Cl; éter de bis(2-cloroetiltioetil), Cl(CH 2) 2S(CH 2)O(CH 2) 2S(CH 2) 2Cl (símbolo de agente químico T); tris(2-cloroetil)amina (símbolo de agente químico HN3) N(CH 2CH 2Cl) 3; N-metil-2,2'-diclorodietilamina (símbolo de agente químico NH2); y 2,2'-diclorotrietilamina,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por las fórmulas (C1) a (C16) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster derivado del mismo:   31   32   en las que R1 es H, metilo o etilo; R2 es H o Me; R3 es H, metilo o etilo; y R4 es H o metilo. 2. Los compuestos de la reivindicación 1 o sales o derivados de éster farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales R1 es metilo o etilo y R2 es H o metilo. 3. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula estructural (C2) o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula estructural (C1) o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. Un derivado de éster de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el derivado de éster es un éster de metilo; éster de etilo; éster N,N-dietilglicolamido; o éster de morfoliniletilo. 6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el contraión de sal es sodio o potasio. 7. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. 8. Una formulación para el tratamiento de la osteoporosis, que comprende: un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo; uno o más coagentes seleccionados del grupo que consiste en: estrógenos, andrógenos, suplementos de calcio, metabolitos de vitamina D, diuréticos tiazídicos, calcitonina, bisfosfonatos, SERMS, fluoruros; y opcionalmente un vehículo o diluyente. 9. La formulación de la reivindicación 8, en la cual la relación de peso de un compuesto de fórmula C1-C16 y 33   uno o más coagentes es de 10:1 a 1:1000. 10. Una formulación para el tratamiento de la psoriasis, que comprende: un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo; uno o más coagentes seleccionados del grupo que consiste en: glucocorticoides tópicos, ácido salicílico o alquitrán de hulla bruto; y opcionalmente un vehículo o diluyente. 11. La formulación de la reivindicación 10, en la cual la relación de peso de la fórmula C1-C16 y uno o más coagentes es de 1:10 a 1:100000. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para tratar la osteoporosis. 13. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento de acné, queratosis actínica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, mantenimiento óseo en gravedad cero, cura de fractura ósea, cáncer de mama, quimioprevención de cáncer, enfermedad de Crohn, cáncer de colon, diabetes Tipo I, rechazo receptor-injerto, hipercalcemia, diabetes Tipo II, leucemia, esclerosis múltiple, síndrome mielodisplástico, secreción sebácea insuficiente, osteomalacia, osteoporosis, firmeza dérmica insuficiente, hidratación dérmica insuficiente, artritis psoriática, cáncer de próstata, psoriasis, osteodistrofia renal, artritis reumatoidea, escleroderma, cáncer de piel, lupus sistémico, eritematosis, daño celular en la piel por vesicantes mostaza, colitis ulcerativa, vitiligo o arrugas. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 13 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para fabricar un medicamento para tratar la psoriasis. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 13 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para fabricar un medicamento para tratar la osteoporosis. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 13 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir o aliviar el daño celular de la piel causado por vesicantes mostaza. 17. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o derivado de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como medicamento. 34