Un compuesto representado por la fórmula I:

Moduladores benzoxazinil-amidociclopentil-heterocíclicos de receptores de quimiocinas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de ciclopentilo unidos a un grupo benzoxazinilo a través de un resto amido utilizando el nitrógeno del anillo de la benzoxazina. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de ciclopentilo unidos a un grupo benzoxazinilo a través de un resto amido utilizando el nitrógeno del anillo de la benzoxazina, y sustituidos además con un resto heterocíclico, útiles como moduladores de receptores de quimiocinas.

Las quimiocinas son una familia de citocinas proinflamatorias pequeñas (70-120 aminoácidos) con actividades quimiotácticas potentes. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se liberan por una amplia diversidad de células para atraer diversas células tales como monocitos, macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación (revisado en Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991) y Murphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)). Estas moléculas estaban definidas originariamente por cuatro cisteínas conservadas y divididas en dos subfamilias basándose en la disposición del primer par de cisteínas. En la familia de quimiocinas CXC, que incluye IL-8, GROa, NAP-2 e IP-10, estas dos cisteínas están separadas por un solo aminoácido, mientras que en la familia de quimiocinas CC, que incluye RANTES, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1a, MIP-1ß y eotaxina, estos dos restos están adyacentes.

Las a-quimiocinas, tales como interleucina-8 (IL-8), proteína activadora de neutrófilos-2 (NAP-2) y proteína de actividad estimulante del crecimiento de melanoma (MGSA), son quimotácticas principalmente para neutrófilos, mientras que las ß-quimiocinas tales como RANTES, MIP-1a, MIP-1ß, proteína qumiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina son quimiotácticas para macrófagos, monocitos, células T, eosinófilos y basófilos (Deng, y col., Nature, 381, 661-666 (1996)).

Las quimiocinas se secretan por una amplia diversidad de tipos celulares y se unen a receptores acoplados a proteína G (GPCR) específicos (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)) presentes en leucocitos y otras células. Estos receptores de quimiocinas forman una subfamilia de GPCR que, en la actualidad, está constituida por quince miembros caracterizados y varios receptores huérfanos. A diferencia de los receptores para quimioatrayentes promiscuos tales como C5a, fMLP, PAF y LTB4, los receptores de quimiocinas se expresan más selectivamente en subconjuntos de leucocitos. Por lo tanto, la generación de quimiocinas específicas proporciona un mecanismo para el reclutamiento de subconjuntos de leucocitos particulares.

Al unirse a sus ligandos afines, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular a través de la proteína G trimérica asociada, dando como resultado un aumento rápido en la concentración de calcio intracelular. Existen al menos siete receptores de quimiocinas humanos que se unen a o responden a ß-quimiocinas con el patrón de característico siguiente: CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1a, MIP-1ß, MCP-3, RANTES] Ben-Barruch, y col., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, y col, Cell, 72, 415-425 (1993)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2A" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [Eotaxina, Eotaxina 2, RANTES, MCP-2, MCP-3] (Rollins, y col., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [MIP-1a, RANTS, MCP-1] (Rollins, y col., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1a, RANTES, MIP-1ß] (Sanson, y col., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); y el antígeno de grupo sanguíneo Duffy [RANTES, MCP-1] (Chaudhun, y col., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)). Las ß-quimiocinas incluyen eotaxina, MIP ("proteína inflamatoria de macrófagos"), MCP ("proteína quimioatrayente de monocitos") y RANTES ("regulado por activación, expresado y secretado por células T normales") entre otras quimiocinas.

Se ha implicado a receptores de quimiocinas tales como CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4 como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, incluyendo asma, rinitis y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Los seres humanos que son homocigotos para la deleción de 32 pares de bases en el gen de CCR-5 parecen tener menos susceptibilidad a la artritis reumatoide (Gomez, y col., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)). Una revisión del papel de los eosinófilos en la inflamación alérgica se proporciona por Kita, H., y col., J. Exp. Med. 183, 2421-2426 (1996). Una revisión general del papel de las quimiocinas en la inflamación alérgica se proporciona por Lustger, A.D., New England J. Med., 338(7), 426-445(1998).

Un subconjunto de quimiocinas son quimioatrayentes potentes para monocitos y macrófagos. La mejor caracterizada de éstas es MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos-1), cuyo receptor primario es CCR2. La MCP-1 se produce en una diversidad de tipos celulares en respuesta a estímulos inflamatorios en diversas especies, incluyendo roedores y seres humanos, y estimula la quimiotaxis en monocitos y un subconjunto de linfocitos. En particular, la producción de MCP-1 se correlaciona con la infiltración de monocitos y macrófagos en sitios inflamatorios. La deleción de MCP-1 o CCR2 por recombinación homóloga en ratones da como resultado una atenuación marcada del reclutamiento de monocitos en respuesta a una inyección de tioglicolato y a la infección por Listeria monocytogenes (Lu y col., J. Exp. Med., 187, 601-608 (1998); Kurihara y col. J. Exp. Med., 186, 1757-1762 (1997); Boring y col. J. Clin. Invest., 100, 2552-2561 (1997); Kuziel y col. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 12053-12058 (1997)). Además, estos animales muestran una infiltración de monocitos reducida en lesiones granulomatosas inducidas por la inyección de antígenos de esquistosoma o micobacterianos (Boring y col. J. Clin. Invest., 100, 2552-2561 (1997); Warmington y col. Am J. Path., 154, 1407-1416 (1999)). Estos datos sugieran que la activación de CCR2 inducida por MCP-1 desempeña un papel principal en el reclutamiento de monocitos hacia sitios inflamatorios y que el antagonismo de esta actividad producirá una supresión suficiente de la respuesta inmune para producir beneficios terapéuticos en enfermedades inmunoinflamatorias y autoinmunes.

Por consiguiente, los agentes que modulan receptores de quimiocinas tales como el receptor CCR-2 serían útiles en dichos trastornos y enfermedades.

Además, el reclutamiento de monocitos hacia lesiones inflamatorias en la pared vascular es un componente principal de la patogénesis de la formación de placas aterogénicas. La MCP-1 se produce y secreta por células endoteliales y células musculares lisas de la íntima después de una lesión en la pared vascular en afecciones hipercolesterolémicas. Los monocitos reclutados en el sitio de la lesión se infiltran en la pared vascular y se diferencian a células espumosas en respuesta a la MCP-1 liberada. Varios grupos han demostrado ahora que el tamaño de la lesión aórtica, el contenido de macrófagos y la necrosis se atenúan en ratones MCP-1 -/- o CCR2 -/- retrocruzados con ratones transgénicos APO-E -/-, LDL-R -/- o Apo B mantenidos con dietas ricas en grasa (Boring y col. Nature, 394, 894-897 (1998); Gosling y col. J. Clin. Invest, 103, 773-778 (1999)). Por lo tanto, los antagonistas de CCR2 pueden inhibir la formación de una lesión aterosclerótica y la progresión patológica alterando el reclutamiento y la diferenciación de monocitos en la pared arterial.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de ciclopentilo unidos a un grupo benzoxazinilo a través de un resto amido utilizando el nitrógeno del anillo de la benzoxazina, y sustituidos adicionalmente con un resto heterocíclico, representándose dichos compuestos por la fórmula I:

Estos compuestos son útiles como moduladores del receptor de quimiocinas CCR-2. La presente invención se refiere además a compuestos que son moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas y son útiles en la prevención o tratamiento de ciertos trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, enfermedades alérgicas, afecciones atópicas incluyendo rinitis alérgica, dermatitis, conjuntivitis y asma, así como patologías...

1. Un compuesto representado por la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un diastereómero individual del mismo, en la que:

X es C, N, O o S;

Y es O, S, SO, SO₂ o NR⁹;

Z es C o N;

R¹ es hidrógeno, -alquil C_0-6-W-(alquil C_0-6)-, -(alquil C_0-6)-W-(alquil C_0-6)-(cicloalquil C_3-7)-(alquilo C_0-6), -(alquil C_0-6)-W-fenilo o -(alquil C_0-6)-W-heterociclo, donde el alquilo, fenilo, heterociclo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_1-3, trifluorometilo, alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰COR¹⁰, -NR¹⁰SO₂R¹¹ o -CONR¹⁰R¹⁰ independientes;

W es un enlace sencillo, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO₂-, -CONR¹⁰- o -NR⁹-;

R² es -halo, -alquilo C_0-6, alquil C_0-6-W-alquilo C_1-6, alquil C_0-6-W-cicloalquilo C_3-7, alquil C_0-6-W-fenilo o alquil C_0-6-W-heterociclo, donde el alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-6 sustituyentes halo, trifluorometilo, -CN, -alquilo C_1-6 o hidroxi;

R³ es hidrógeno, -(alquil C_0-6)-fenilo, -(alquil C_0-6)-heterociclo, -(alquil C_0-6)-cicloalquilo C_3-7, -(alquil C_0-6)-CO₂R¹⁰, -(alquil C_0-6)-(alquenil)-CO₂R¹⁰, -(alquil C_0-6)-SO₃H, -(alquil C_0-6)-W-alquilo C_0-4, -(alquil C_0-6)-CONR¹⁰-fenilo o -(alquil C_0-6)-CONR¹²-V-CO₂R¹⁰, y donde R³ no es nada cuando X es 0, y donde el alquilo C_0-6 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes halo, hidroxi, -alquilo C_0-6, -O-alquilo C_1-3, trifluorometilo o -alquil C_0-2-fenilo sustituyentes, y donde el fenilo, heterociclo, cicloalquilo y alquilo C_0-4 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -C_0-3-CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -ONR¹⁰R¹⁰ o -heterociclo C_0-3 independientes, y donde el fenilo y el heterociclo pueden estar condensados con otro heterociclo, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO₂R¹⁰ o alquilo C_1-3, y donde el alqueno está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halo, trifluorometilo, alquilo C_1-3, fenilo o heterociclo;

V es alquilo C_1-6 o fenilo;

R¹² es hidrógeno, alquilo C_1-4, o R¹² se une mediante una agrupación de 1-5 carbonos a uno de los carbonos de V para formar un anillo;

R⁴ no es nada cuando X es O o N o cuando un doble enlace une los carbonos a los que están unidos R³ y R⁶, o R⁴ es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_1-6, alquil C_1-3-hidroxi, -O-alquilo C_1-3, -CO₂R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ o -CN;

o R³ y R⁴ se unen para formar un anillo 1H-indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzotiofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzotiofuranilo, 6H-ciclopenta[d]isoxazol-3-olilo, ciclopentanilo o ciclohexanilo, estando el anillo formado opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -C_0-3-CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ o -heterociclilo C_0-3;

o R³ y R⁵ o R⁴ y R⁶ se unen para formar un anillo fenilo o heterociclilo, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1-7 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -CO₂R¹⁰. -CN, -NR¹⁰R¹⁰ o -CONR¹⁰R¹⁰ independientes;

R⁵ y R⁶ son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_1-6, alquil C_1-6-CO₂R¹⁰, alquil C_1-6-hidroxi, -O-alquilo C_1-3 o halo, o =O, cuando R⁵ o R⁶ se conecta al anillo mediante un doble enlace;

cuando Z = C, R es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -O-alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰CO₂R¹¹, -NR¹⁰CONR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰-SO₂-R¹¹, heterociclo, -CN, -CONR¹⁰R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -NO₂, -S-R¹⁰, -SO-R¹¹, -SO₂-R¹¹ o -SO₂-NR¹¹R¹¹;

cuando Z = N, R⁷ no es nada o es óxido (dando como resultado un N-óxido de piridina);

R⁸ es hidrógeno, alquilo C_1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo o fenilo;

R⁹ es SO₂R¹¹, COR¹⁰, CONHR¹⁰, CO₂R¹¹ o SO₂NHR¹⁰;

R¹⁰ es hidrógeno, -alquilo C_1-6, bencilo, fenilo o -alquil C_0-6-cicloalquilo C_3-6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C_1-3, alcoxi C_1-3 o trifluorometilo independientes;

R¹¹ es alquilo C_1-6, -alquil C_0-6-cicloalquilo C_3-6, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C_1-3, alcoxi C_1-3 o trifluorometilo independientes;

n¹ y n² son independientemente 0, 1 ó 2, donde la suma de n¹ y n² es 0, 1, 2 ó 3; y

la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es C.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R³ y R⁴ se unen para formar un anillo 1H-indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzotiofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzotiofuranilo, 6H-ciclopenta[d]-isoxazol-3-olilo, ciclopentanilo o ciclohexanilo, estando el anillo formado opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -C_0-3-CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ o -heterociclilo C_0-3;

o R³ y R⁵ o R⁴ y R⁶ se unen para formar un anillo fenilo o heterociclilo, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1-7 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰ o -CONR¹⁰R¹⁰ independientes.

4. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ia:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R¹, R², R⁵, R⁷ e Y son como se han definido en la reivindicación 1;

en la que R¹³ y R¹⁴ son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, hidroxi, -alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -C_0-3-CO₂H, -C_0-3-CO₂alquilo C_1-3, -CN o -heterociclo C_0-3;

o R¹³ y R¹⁴ se unen para formar un heterociclo que está condensado con el anillo fenilo, y que a su vez puede estar sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO₂R¹⁰ o -alquilo C_1-3 independientes; y

n es 0, 1 ó 2.

5. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ib:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R¹, R², R⁵, R⁷ e Y son como se han definido en la reivindicación 1;

R¹³ y R¹⁴ son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, hidroxi, -alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -C_0-3-CO₂H, -C_0-3-CO₂alquilo C_1-3, -CN o -heterociclo C_0-3;

o R¹³ y R¹⁴ se unen para formar un heterociclo que está condensado con el anillo fenilo, y que a su vez puede estar opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO₂R¹⁰ o -alquilo C_1-3 independientes; y

n es 0, 1 ó 2.

6. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ic:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R¹, R², R⁵, R⁷ e Y son como se han definido en la reivindicación 1;

en la que R¹³ y R¹⁴ son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, hidroxi, -alquilo C_1-3, -O-alquilo C_1-3, -C_0-3-CO₂H, -C_0-3-CO₂alquilo C_1-3, -CN o -heterociclo C_0-3;

o R¹³ y R¹⁴ se unen para formar un heterociclo que está condensado con el anillo fenilo, y que a su vez puede estar sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO₂R¹⁰, o -alquilo C_1-3 independientes;

n es 0, 1 ó 2; y

Het es un heterociclo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Id:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R¹, R², R⁵, R⁷, R¹⁰, Y y W son como se han definido en la reivindicación 1;

n es 0, 1 ó 2; y

la cadena de carbonos C_1-4 está opcionalmente sustituida con 1-4 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_0-6, -O-alquilo C_1-3, trifluorometilo o -alquil C_0-2-fenilo independientes; o la cadena de carbonos C_1-4 es parte de un anillo cicloalquilo C_3-7.

8. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ie:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³, R¹⁴ X e Y son como se han definido en la reivindicación 1;

n es 0, 1 ó 2;

las líneas de puntos representan un enlace opcional;

mm es 1 ó 2, y

cada uno de A, B y D es independientemente C, N, O o S; o A, B y D, junto con mm = 2, forman un anillo fenilo; o en combinación forman un heterociclo cuando al menos uno de X, A, B, D es N, O o S.

9. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula If:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³ y R¹⁴ son como se han definido para la reivindicación 1;

o en la que R¹³ y R¹⁴ se unen para formar un heterociclo condensado con el anillo fenilo, y donde el heterociclo está a su vez opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO₂R¹⁰ o -alquilo C_1-3 independientes.

10. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ig:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que la línea discontinua representa un enlace opcional y R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³ y R¹⁴ son como se han definido en la reivindicación 1.

11. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ih:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³ y R¹⁴ son como se han definido en la reivindicación 1; y

Het es un heterociclo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ii:

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R¹, R², R⁵, R⁷, R¹⁰ y W son como se han definido en la reivindicación 1; y

en al que la cadena de carbonos C_1-4 está opcionalmente sustituida con 1-4 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_0-6, -O-alquilo C_1-3, trifluorometilo o -alquilfenilo C_0-2 independientes.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por

o una sal farmacéuticamente aceptable o diastereómero individual del mismo.

14. Un compuesto como en la reivindicación 1 representado por

en el que la amina es

o una sal farmacéuticamente aceptable o un diastereómero individual del mismo.

15. Un compuesto como en la reivindicación 1 representado por

o una sal farmacéuticamente aceptable o un diastereómero individual del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en terapia.

19. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad del receptor de quimiocinas.

20. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar, mejorar, controlar o reducir el riesgo de un trastorno o enfermedad inflamatoria o inmunorreguladora, o artritis reumatoide.

21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable o un diastereómero individual del mismo para su uso como un tratamiento médico definido en la reivindicación 19 ó 20.